INTRIGUE橋接試驗旨在比較瑞派替尼與舒尼替尼在中國胃腸道間質瘤（GIST）患者二線治療中的療效和安全性。該研究為中國多中心、隨機、開放的2期臨床試驗。既往接受過伊馬替尼治療的GIST患者隨機（1:1）接受瑞派替尼（150 mg，1次/天，用藥4周，停藥2周，42天為1個周期）或舒尼替尼（50 mg，1次/天，用藥4周，停藥2周，42天為1個周期）。主要終點是通過獨立的影像學審核（IRR）確定的無進展生存期（PFS）。
2020年12月6日至2021年9月15日，108例患者被隨機分組，分別接受瑞派替尼（n=54）或舒尼替尼（n=54）治療（所有患者[AP]意向性治療[ITT]人群）。70例患者有原發性KIT外顯子11突變（瑞派替尼組，n=35；舒尼替尼組，n=35；Ex11 ITT人群）。截至2022年7月20日，在AP ITT人群中，瑞派替尼組和舒尼替尼組的IRR PFS差異無統計學意義（HR 0.99，95%CI 0.57, 1.69；名義p=0.92；中位PFS[mPFS]為10.3個月vs 8.3個月）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼組的IRR PFS長於舒尼替尼組（HR 0.46，95%CI 0.23，0.92；名義p=0.03；瑞派替尼組未達到mPFS，舒尼替尼組達到4.9個月）。與舒尼替尼組（56%）相比，瑞派替尼組發生3/4級治療相關不良事件的患者較少（17%）。瑞派替尼作為中國GIST患者二線治療的療效與舒尼替尼相似，且具有良好的安全性。此外，在有KIT外顯子11突變的患者中，與舒尼替尼相比，瑞派替尼顯示了更大的臨床獲益。
研究背景
胃腸間質瘤（GIST）是胃腸道最常見的軟組織肉瘤，占所有胃腸道惡性腫瘤的1-3%。全球每年GIST的發病率為10-15/100萬人，中國城市人群為0.40/10萬人。伊馬替尼是一種KIT和PDGFRA酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是GISTs的一線治療藥物。雖然伊馬替尼顯示出初始反應，但絕大多數患者最終會發生腫瘤進展。
舒尼替尼是一種多靶點TKI，於2006年批准用於既往接受過伊馬替尼治療的GIST患者的二線治療。然而，由於GIST中KIT和PDGFRA耐藥突變的高度異質性，舒尼替尼二線治療GIST的活性在持久性和腫瘤突變譜方面受到限制。在一項關鍵研究中，在未經分子選擇的晚期GIST患者中，舒尼替尼治療的中位無進展生存期（mPFS）僅為5.6個月。特別是，舒尼替尼對攜帶原發KIT外顯子11突變和繼發KIT外顯子17/18突變的GISTs的療效往往較差。因此，對於一線伊馬替尼治療失敗後的GIST患者，亟需能夠解決多種KIT或PDGFRA突變的TKIs。
瑞派替尼是一種新型開關控制TKI，通過雙重作用機制廣泛抑制多種KIT和PDGFRA突變。基於3期INVICTUS試驗的結果，瑞派替尼已被批准作為四線或更多線的GIST治療方法。此外，瑞派替尼在二線治療GIST中的臨床活性也得到了關註：在1期研究中，接受瑞派替尼治療的二線GIST患者的mPFS為10.7個月（95%CI，5.5-13.8個月）。在全球隨機、3期INTRIGUE研究（NCT03673501）中，與舒尼替尼相比，瑞派替尼作為二線治療未能達到PFS的主要優勢終點，但在攜帶KIT外顯子11突變的患者（mPFS：8.3個月vs 7.0個月）和總體患者人群（mPFS：8.0個月vs 8.3個月）中顯示出與舒尼替尼相當的療效。
本研究是INTRIGUE研究的橋接研究，旨在伊馬替尼一線治療進展或不耐受的中國GIST患者中，比較瑞派替尼和舒尼替尼作為二線治療的療效和安全性。
研究結果
患者的基線特徵：
從2020年12月6日至2021年9月15日，108例患者被隨機分組，分別接受瑞派替尼（n=54）或舒尼替尼（n=54）治療（圖1）。大多數患者為男性（63.9%），基線ECOG體能狀態評分≥1分（57.5%）。中位年齡為59.0歲（範圍25~82歲）。70例（64.8%）患者攜帶原發KIT外顯子11突變（瑞派替尼組，n=35；舒尼替尼組，n=35；Ex11 ITT人群），20例（18.5%）患者攜帶原發KIT外顯子9突變。總體而言，3例（5.6%）參與者因不良事件停用伊馬替尼，且均來自舒尼替尼組。兩組的人口統計學和基線特徵總體平衡（表1）。
圖1
表1
療效：
到數據截止日期（2022年7月20日），在AP ITT人群中，瑞派替尼組和舒尼替尼組的中位隨訪時間分別為13.8個月和11.3個月。瑞派替尼組和舒尼替尼組的IRR PFS相當（HR 0.99，95%CI 0.57, 1.69；名義p=0.92；中位PFS[mPFS]為10.3個月vs 8.3個月）（圖2a）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼組的IRR PFS長於舒尼替尼組（HR 0.46，95%CI 0.23，0.92；名義p=0.03；瑞派替尼組未達到mPFS，舒尼替尼組達到4.9個月）（圖2b）。在AP ITT人群中，瑞派替尼和舒尼替尼組中研究者評估的mPFS分別為8.6個月和8.3個月（HR，0.97；95%CI，0.57，1.64；名義p=0.90）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼組中研究者評估的PFS在數值上超過舒尼替尼組（HR 0.55；95%CI，0.29, 1.07；名義p=0.08；mPFS分別為13.8個月和7.0個月）。
圖2
在AP ITT人群中，瑞派替尼組的IRR ORR（客觀緩解率）為29.6%[16/54]，舒尼替尼組為20.4%[11/54]。瑞派替尼組6個月和12個月的DCR（疾病控制率）（95%CI）分別為55.6%（41.4，69.1）和44.4%（30.9，58.6）。舒尼替尼組的分別為46.3%（32.6，60.4）和37.0%（24.3，51.3）。在Ex11 ITT人群中，瑞派替尼組的IRR ORR為37.1%[13/35]，舒尼替尼組為22.9%[8/35]。瑞派替尼組6個月和12個月的DCR（95%CI）分別為65.7%（47.8，80.9）和57.1%（39.4，73.7）。舒尼替尼組分別為40.0%（23.9，57.9）和37.1%（21.5，55.1）。
OS數據高度不成熟，兩組的中位OS均未達到（HR，0.88；95%CI，0.42，1.85；P=0.73；中位隨訪時間：兩組均為15.4個月）。根據突變類型分層因素，IRR PFS的亞組分析顯示，在攜帶原發KIT外顯子11突變的患者中，瑞派替尼組的IRR PFS趨勢優於舒尼替尼組（圖3）。
圖3
安全性：
在安全性人群中，治療突發不良事件（TEAEs）和治療相關的TEAEs（TRAEs）的發生率見表2。瑞派替尼組的大多數TRAEs為1/2級（83%，vs.舒尼替尼組44%）。與舒尼替尼組（56%）相比，瑞派替尼組發生3/4級TRAEs的患者較少（17%）。在瑞派替尼組中，≥2%的患者報告的3/4級TRAEs為貧血（4%）和腹瀉（4%）。而在舒尼替尼組為中性粒細胞計數減少（26%）、血小板計數減少（19%）、高血壓（13%）、白細胞計數減少（11%）、貧血（9%）、掌跖紅腫感覺障礙綜合徵（4%）和淋巴細胞計數減少（4%）。瑞派替尼組中與治療相關的嚴重不良事件（SAEs）的發生率低於舒尼替尼組（2% vs. 9%）。瑞派替尼組無一例患者發生導致死亡的TEAEs或TRAEs，而舒尼替尼組有2例發生導致死亡的TEAEs，分別為血小板減少性紫癜（與研究藥物相關）和敗血症。在瑞派替尼組中，導致給藥中斷、減量和治療停藥的TRAEs發生率（7%、20%和2%）低於舒尼替尼組（43%、30%和7%）。
表2
討 論
GIST是最常見的胃腸道肉瘤，其中80%-90%由KIT或PDGFRA的激活性基因變異驅動。伊馬替尼一線治療可獲得初始腫瘤反應和疾病控制，然而，幾乎所有患者最終都因繼發突變而進展。舒尼替尼是目前唯一獲批的二線治療藥物，但其獲益相對有限，且不良反應發生率較高。目前仍迫切需求開發廣泛抑制晚期GIST繼發性耐藥突變的激酶抑制劑。
基於3期INVICTUS研究的結果，瑞派替尼（KIT和PDGFRA的廣譜抑制劑）已被批准用於既往接受過包括伊馬替尼在內的≥3種TKI治療的晚期GISTs患者。1期研究也提示瑞派替尼在二線治療中可能有益（mPFS：10.7個月）。全球INTRIGUE研究是最大的隨機、對照、3期臨床試驗（N=453），對瑞派替尼和舒尼替尼在GIST的二線治療中進行了比較。儘管瑞派替尼未達到優於舒尼替尼的主要終點PFS，但它顯示出有臨床意義的益處，在KIT外顯子11突變患者中，與舒尼替尼相比，達到了相似的總體mPFS，並在數值上延長了mPFS（8.3個月vs 7.0個月；HR=0.88，p=0.36）。統計學上不存在優效性的部分原因可能是，對於試驗中的舒尼替尼組，觀察到的mPFS比統計學假設中使用的長，並且中位基線腫瘤負荷低於最初的3期舒尼替尼試驗。在安全性方面，與舒尼替尼相比，瑞派替尼在INTRIGUE研究中顯示出更好的結果。基於INTRIGUE研究的證據，中國臨床腫瘤學會指南在其2022年更新版中推薦瑞派替尼作為GIST的二線替代治療方案（證據級別：1A；推薦強度：II）。
本研究是在中國人群中進行的一項INTRIGUE橋接研究。這也是目前國內唯一一項對瑞派替尼和舒尼替尼進行直接比較的前瞻性、多中心、隨機、對照研究。兩個治療組患者的人口統計學和基線疾病特徵都很平衡，且與INTRIGUE研究中的基本一致。根據IRR的評估，在AP ITT人群中，瑞派替尼顯示出與舒尼替尼相似的PFS, HR=0.99的點估計值與INTRIGUE研究中的一致（HR=1.05）。值得注意的是，在Ex11 ITT人群中，與舒尼替尼相比，接受瑞派替尼治療的患者有更大臨床意義的PFS獲益（HR=0.46，代表疾病進展或死亡風險降低54%，名義p=0.03；瑞派替尼組的mPFS NR和舒尼替尼組的4.9個月）。本研究中HR的點估計值在數值上小於INTRIGUE研究（HR=0.88）中的，表明本研究中中國患者的進展或死亡風險降幅在數值上大於INTRIGUE研究中全球患者人群。在腫瘤緩解方面，瑞派替尼組的ORR在數值上均高於舒尼替尼組，無論是在AP ITT人群（差異9.3%）還是在Ex11 ITT人群（差異14.3%）中，這表明瑞派替尼具有優於舒尼替尼的抗腫瘤活性。
雖然在攜帶原發KIT外顯子11突變的患者中，瑞派替尼組的PFS獲益超過舒尼替尼組，但在攜帶原發KIT外顯子9突變的患者中，舒尼替尼組的PFS獲益超過瑞派替尼組（HR 2.76，95%CI 0.91，8.32）。不同患者亞群的PFS獲益差異模式與INTRIGUE研究和其他既往研究一致，這可能與不同分子亞型GISTs的耐藥機制不同有關。在攜帶原發性KIT外顯子11突變的GISTs中，伊馬替尼耐藥主要是通過獲得繼發激酶突變而產生的，超過70%的此類腫瘤存在繼發激酶突變。如兩項亞洲研究報道的，在亞洲人群中，這一比例可高達86-88%。相比之下，KIT外顯子9突變型GISTs對伊馬替尼的敏感性較低，因此通常會受到較短的伊馬替尼暴露和較低的選擇壓力，獲得繼發性突變的頻率要低得多，但可能通過激活繞過KIT信號傳導並驅動細胞增殖的替代通路而產生伊馬替尼耐藥。瑞派替尼可廣泛抑制多種KIT繼發突變，可能對繼發突變導致伊馬替尼耐藥的KIT外顯子11突變型GISTs更有效。舒尼替尼對某些KIT突變的活性有限，但可以靶向KIT以外的其他受體酪氨酸激酶，因此舒尼替尼可能對有其他信號通路驅動伊馬替尼耐藥的KIT外顯子9突變的GISTs具有更高的活性。研究者觀察到瑞派替尼和舒尼替尼的療效有差異，因此可能需要進一步研究，從而為具有不同KIT突變譜的患者提供二線治療的選擇。
與INTRIGUE研究一致，在本研究中，與舒尼替尼相比，瑞派替尼總體耐受性良好，且顯示出良好的安全性。無論不良反應是否與治療相關，接受瑞派替尼治療的患者均較少發生導致劑量調整（包括給藥中斷、減量和停藥）的3/4級TEAEs、SAEs和TEAEs。此外，瑞派替尼組無患者因TRAEs死亡，舒尼替尼組有1例患者因TRAEs死亡。瑞派替尼組的脫髮和肌痛發生率主要為1級或2級，這與之前研究中在全球患者人群中的觀察結果一致，未檢測到瑞派替尼新的安全信號。另一方面，舒尼替尼組的血液學毒性、掌跖紅腫感覺障礙綜合徵和高血壓發生率遠高於瑞派替尼組。其中一些不良事件（AEs）在接受舒尼替尼治療的中國患者中的發生率高於全球患者人群。在臨床實踐中，AEs的高發生率可能需要更多的時間和資源來監測和管理，這一考慮可能與晚期疾病患者的治療選擇特別相關。綜上所述，與舒尼替尼相比，瑞派替尼在中國患者中具有良好的安全性，這些數據表明，瑞派替尼將更有利於患者管理，降低對AE管理的需求，改善患者體驗，尤其是在COVID-19疫情等醫療資源緊張的情況下。
本研究的樣本量較小，因此各亞組的信息有限。此外，在本研究中，研究者未收集ctDNA血液樣本，並且僅在有限的參與者中獲得了伊馬替尼治療後的腫瘤組織樣本。因此，不能根據繼發突變進一步分析KIT外顯子11突變亞群的臨床獲益。
與舒尼替尼相比，瑞派替尼作為中國晚期GIST患者的二線治療顯示出相似的總體療效和良好的安全性。此外，在攜帶KIT外顯子11突變的患者中，與舒尼替尼相比，瑞派替尼提供了更有臨床意義的獲益。
參考文獻：
Li, Jian et al. 「Efficacy and safety of ripretinib vs. sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2, multicenter, randomized, open-label study in China.」 European journal of cancer (Oxford, England : 1990), vol. 196 113439. 14 Nov. 2023, doi:10.1016/j.ejca.2023.113439