近年來，我國肺癌治療研究取得了巨大進步，其中主要是靶向治療和免疫治療的興起。基因檢測能夠篩查可用靶點，協助臨床診療，延長患者生存。基因檢測為肺癌醫學提供了一種個性化、高精準的診療方法。
針對基因檢測在肺癌中的意義，小編整理了幾個問題：1.為什麼早中期肺癌患者手術後有必要做基因檢測指導輔助治療？2.為什麼肺鱗癌患者也需要檢測驅動基因突變和PD-L1表達？3.肺癌患者檢出EGFR少見突變，指南如何推薦靶向藥物治療？4.肺癌患者應如何合理地檢測驅動基因和免疫治療指標？5.早期肺癌患者為什麼有必要做MRD（微小病灶殘留）檢測？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了蘇州大學附屬獨墅湖醫院胸心大血管外科主任、蘇州大學附屬第一醫院胸外科首席專家，學科帶頭人——馬海濤教授，針對上述問題做了簡要解答。
馬海濤 教授
主任醫師，博士生導師
蘇州大學附屬獨墅湖醫院（蘇州大學醫學中心）胸心大血管外科主任，大外科主任
蘇州大學附屬第一醫院胸外科首席專家，學科帶頭人
中國醫師協會胸外科分會常務委員
中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會副主任委員
中國醫師協會內鏡醫師分會胸腔鏡專業委員會常委
中國醫療保健國際交流促進會胸外科分會常委
中華醫學會胸心血管外科肺癌學組委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員
江蘇省醫師協會胸外科分會副會長
江蘇省醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
江蘇省抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會常委、腔鏡學組組長
江蘇省醫學會腫瘤學分會食管癌學組副組長
江蘇省腫瘤防治聯盟食管癌專業委員會副主委
中國醫師協會《全國醫師定期考核胸外科編輯委員會》委員
繪真：1.為什麼早中期肺癌患者手術後有必要做基因檢測指導輔助治療？
馬海濤教授：據統計，約 30% 的NSCLC患者初診時為可切除的早中期的NSCLC，外科手術根治性的切除是這部分患者的重要治療手段。但事實上，肺癌手術以後患者仍然存在著腫瘤復發轉移的危險，而且危險的程度隨著分期的增加而增加。因此，在早中期的NSCLC的手術以後，鞏固性的輔助治療尤為關鍵。除了傳統的放化療之外，近年來，針對驅動基因陽性的輔助靶向治療以及驅動基因陰性的患者免疫治療這方面的探索均出現了非常理想的結果。例如，根據ADAURA研究的結果，IB-IIIA 期NSCLC手術以後的患者，奧希替尼的中位DFS均有顯著的獲益，能降低局部復發和遠處轉移率，尤其是腦轉移的風險。今年的ASCO會議可能會報道OS的結果，預計是一個陽性的結果。2021年《I-IIIB期非小細胞肺癌完全切除術後輔助治療指南》明確指出，NSCLC經根治性手術後檢出EGFR敏感突變，推薦可以行奧希替尼輔助靶向治療。另外，國內的EVIDENCE研究表明，埃克替尼對於EGFR敏感突變的陽性的NSCLC患者的術後中位無病生存期（DFS）為 47 個月，3 年DFS率為 63.9% ，均顯著的優於既往的化療方案。對於EGFR陽性的II-IIIA期患者的術後，我們中國的CSCO指南新增了埃克替尼術後輔助靶向治療的推薦。而除了靶向治療之外，驅動基因陰性的患者如果PD-L1表達為陽性（TC≥1%），CSCO指南也推薦在根治性手術以後，可以進行免疫治療，比方說阿替利珠單抗或者是其它的藥物。因此，早中期NSCLC手術以後的患者，通過基因檢測指導輔助治療能有效幫助患者減少復發、延長生存和提高生活質量，為手術以後的NSCLC患者帶來更多的臨床獲益，也可以提高生活的質量。
繪真：2.為什麼肺鱗癌患者也需要檢測驅動基因突變和PD-L1表達？
馬海濤教授：在我國，肺癌的發病率和死亡率居高不下，其中，小細胞肺癌的占比大概是 15% 左右，80% 是非小細胞肺癌。在非小細胞肺癌當中，除了占比 60% 最常見的肺腺癌之外，20%-30% 為肺鱗癌，還有一些其它類型的。相較於肺腺癌患者，鱗癌具有較強的惡性程度和較差的預後。目前，國內外的指南在非小細胞肺癌檢測的推薦上，以及在後續的治療方案和醫保報銷的層面，並沒有明確區分鱗癌和腺癌，均需要進行基因檢測以指導後續治療。因此，肺鱗癌的基因檢測也是深受指南推薦。但值得說明的是，雖然肺鱗癌和肺腺癌同發生於肺部，但兩者在驅動基因突變譜上存在明顯差異，有研究表明，NGS多基因檢測能在 77.2% 的肺腺癌患者當中檢查出來驅動基因的變異，而肺鱗癌的檢出率大概只有 9.7%，也就意味著肺鱗癌從靶向治療中獲益的機會相對比較小。然而，正是因為肺鱗癌驅動基因突變率低，新興的腫瘤免疫治療則是改變了肺鱗癌患者的整體生存，基於KEYNOTE-042、IMpower110等研究，CSCO指南推薦帕博利珠單抗單藥或者是阿替利珠單抗單藥，用於PD-L1高表達晚期肺癌的一線治療。2022 版CSCO指南則對於肺鱗癌，無論一線還是二線治療上，新增了卡瑞利珠單抗等多項免疫藥物進行推薦。免疫治療推薦所占比重越來越大，反映了肺鱗癌患者在靶向治療之外，以PD-L1等指標指導的免疫治療也是未來的主要趨勢。
繪真：3.肺癌患者檢出EGFR少見突變，指南如何推薦靶向藥物治療？
馬海濤教授：在攜帶EGFR突變的NSCLC當中，EGFR基因19外顯子的缺失突變（19del）和21外顯子L858R突變的比例高達 90% ，非常常見。另外大概有 10% 的EGFR突變因為突變率低，統稱為EGFR的少見突變，比如G719X、L861Q、S768I、20ins等。研究表明，EGFR少見突變對EGFR-TKI靶向治療的應答療效整體不如EGFR的常見突變。目前，CSCO指南將EGFR 20ins突變，大概 4% 左右，單獨列出，指導莫博賽替尼（mobocertinib）的靶向治療方案，但是尚未將EGFR G719X，L861Q，S781I分類治療。LUX-Lung系列——LUX-Lung2，3，6的合併分析結果顯示，75 例接受阿法替尼治療的少見突變的患者中，攜帶G719X、L861Q和S768I突變患者的ORR率分別為77.8%、56.3% 和 100% ，PFS分別為 13.8 、8.2 和 14.7 個月。2018年，美國FDA正式批准擴大阿法替尼的適應證範圍，用於上述少見EGFR突變的轉移性NSCLC患者的治療。雖然該獲批未明確納入其他少見突變類型，但基於多數案例分析和臨床試驗的報道，阿法替尼也是多數EGFR少見突變的治療靶向的可靠選擇，另外，在KCSG-LU15-09等臨床研究中，奧希替尼治療EGFR少見突變的患者，也是出現了令人鼓舞的治療前景。隨後，2023年NCCN指南也將EGFR G719X、L861Q和S768I這幾種突變「自成一派」，優先推薦阿法替尼和奧希替尼的治療，其次可選擇一代的厄洛替尼、吉非替尼或者是達可替尼等等靶向治療的方案。
繪真：4.肺癌患者應如何合理地檢測驅動基因和免疫治療指標？
馬海濤教授：靶向藥物的快速發展為驅動基因陽性NSCLC患者的生存和生活質量帶來了極大的改善，數據也表明，超過 50% 的NSCLC患者能夠通過基因檢測獲得靶向治療的方案。目前，NCCN臨床實踐指南推薦NSCLC患者檢測多驅動基因突變靶點來指導相應的靶向治療方案，包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK1-3和HER2等靶點，而且國內實現了部分用藥的可及性。而事實上，不同驅動基因突變的NSCLC患者腫瘤組織具有不同的生物學特性，免疫治療的臨床反應也因驅動突變的不同而各異。《晚期驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療專家共識》指出，KRAS突變與腫瘤的免疫原性高和炎症性微環境相關，攜帶KRAS突變的患者能夠從免疫治療中獲益更多，所以針對KRAS突變的NSCLC患者推薦一線使用化療聯合免疫治療。然而，多項研究證實，攜帶EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2和RET突變的肺癌患者，初始治療通常對免疫治療療效不好。因此，需要採取其它有限的治療決策。也就是說，「有靶打靶」，只要有基因突變，首先進行靶向治療。現階段，針對驅動基因陰性的患者，湧現出PD-L1、TMB、MSI（微衛星穩定）等免疫治療適用人群的篩選指標，獲得了臨床的認可。目前國內外指南均建議初次確診NSCLC的患者在初治時就要檢測驅動基因和PD-L1等指標，靶向治療仍然是驅動基因陽性患者的首選治療，但是驅動基因陰性時，免疫治療可能是後續關注的重要的治療方案，尤其是對於EGFR-TKI耐藥以後而發生廣泛進展的患者。
繪真：5.早期肺癌患者為什麼有必要做MRD（微小病灶殘留）檢測？
馬海濤教授：隨著腫瘤診斷和治療手段越來越精準，肺癌患者的生存期得到越來越多的延長，但是仍然有部分早期的患者在接受根治性手術後，體內仍會殘留影像學無法明確的微小的殘留病灶，也就是MRD，需要高深度的NGS液體活檢來發現分子層面的異常，也代表著肺癌的持續存在和潛在的臨床進展可能。目前，隨著精準診療的深入，基於術後ctDNA的MRD檢測在預測早期NSCLC患者術後疾病復發的預測與監控方面已經初露鋒芒。TRACERx研究顯示，有 3 例術後ctDNA陽性的患者接受輔助治療期間檢測到SNV負荷進行性的升高，而這3例患者全部在術後1年內復發；相反，有 1 例術後ctDNA陽性患者在經過輔助治療以後達到ctDNA清零，而該患者在術後 688 天仍然保持著無復髮狀態，表明患者術後動態的ctDNA負荷變化也反映輔助治療的療效，並且超前預判腫瘤復發的可能。在 2021 年的《非小細胞肺癌分子殘留病灶專家共識》中明確推薦，早期的非小細胞肺癌患者在根治性的手術切除以後，需要進行MRD檢測，並建議每 3-6 個月進行一次MRD檢測，MRD陽性患者則提示復發風險高，需進行密切隨訪管理或者是治療，而且要儘可能提供圍手術期精準治療。而在MRD檢測陰性的情況下，共識明確，也需要結合其他分子標誌來綜合判斷NSCLC患者術後復發的風險情況，有助於判斷預後和制定進一步的精準的治療策略。