腦膜瘤（Meningiomas）是最常見的顱內腫瘤，大多數病例可以通過手術切除和/或輔助放療成功治療。然而，約20%的患者表現出腫瘤復發或疾病進展的侵襲性臨床過程，導致發病率和死亡率顯著增加。儘管在過去的幾年中對復發性腦膜瘤的不同細胞毒藥物進行了多項研究，但迄今為止報道的療效和臨床益處的證據有限。新的分子變異與腦膜瘤特定的臨床病理表型、分級、位置和預後相關。SMO、AKT和PIK3CA突變是前顱底腦膜瘤的典型突變，而KLF4突變在分泌性組織學中具有特異性，BAP1變異在進展性橫紋肌樣腦膜瘤中常見。TERT、DMD和BAP1變異與不良預後相關。此外，一些可用藥基因突變（包括SMO、AKT1和PIK3CA突變）可調節腦膜瘤的生長，目前正在臨床試驗中進行研究。免疫微環境中PD-L1表達為研究進展性腦膜瘤的免疫治療提供了依據。
根據CBTRUS 2021年報告，2014-2018年年齡調整後的腦膜瘤年發病率為9.12/10萬人，腦膜瘤的發病率隨著年齡的增長而增加，主要流行於66歲以後。腦膜瘤包括一系列異質性疾病，其腫瘤生物學和臨床結果具有顯著差異，從觀察到且不需要治療的小和無症狀的偶發腦膜瘤到導致癲癇發作或需要手術和/或放療的神經功能缺損的大和有症狀的腦膜瘤。大多數腦膜瘤是1級腫瘤(94.6%)，其中全切除可根治，具有良好的長期控制率。然而，一些隨訪5-10年的臨床系列報告顯示，在初次治療後數十年仍有可能發生晚期腦膜瘤復發。2級和3級腦膜瘤分別占4.2%和1.2%，早期和多次復發需要多模式治療，包括重複手術和/或放療，以及在特定病例中進行化療或臨床試驗療法。一般來說，當手術和/或放療已用盡時，全身治療是2級或3級腦膜瘤最後的治療機會，但療效一般。
本綜述討論了基因組學和表觀基因組學特徵作為預後預測相關生物標誌物的新興作用，以及顱內腦膜瘤全身治療的進展。
表1
分子特徵及其與組織學和分級的相關性
2021年WHO分類確定了15種不同的腦膜瘤亞型。在對腦膜瘤進行組織學診斷時，可能會出現一些診斷困難，例如，不同的組織學亞型可能在同一個腫瘤樣本中同時發生，這為診斷和預後評估帶來了挑戰。1級腦膜瘤包括9種組織學亞型：腦膜上皮和成纖維細胞亞型非常常見，而其他亞型如富含化生或淋巴漿細胞的腦膜瘤則非常罕見。2級腦膜瘤包括3種組織學亞型，特徵為增殖增加、核多形性、腫瘤壞死、腦侵襲和復發風險增加。3級腦膜瘤包括3種組織學亞型，即乳頭狀、橫紋肌樣和間變性，表現為高侵襲性行為和較差的臨床病程。
在診斷評估中加入一些新的分子變異可能有助於識別需要密切監測和/或更積極治療的復發風險較高患者。據報道，間變性/惡性腦膜瘤的拷貝數變異和核型異常發生率較高，而1級腦膜瘤的拷貝數變異發生率較低，但有一小部分存在複雜的基因重排。
腦膜瘤最常見的變異是22號染色體上神經纖維蛋白2(NF2)基因缺失，可在>50%的散發性腦膜瘤中發現。腫瘤抑制基因NF2編碼蛋白merlin（或神經鞘蛋白），與家族綜合徵神經纖維瘤病2中神經鞘瘤和腦膜瘤的發病相關。NF2失活主要是由於chr22q和其他等位基因NF2突變的缺失、有絲分裂重組、或單外顯子或多外顯子缺失，導致染色體不穩定，以一種仍知之甚少的方式驅動腦膜瘤發生。Merlin負向作用於Hippo、Patched、Notch等多個信號通路，負向調控哺乳動物雷帕黴素復合物1(mTORC1)，但正向影響mTORC2的激酶活性。
TRAF7參與NF2陰性腦膜瘤生長，其是一種E3泛素連接酶，與MEKK3/MAP3K3（絲裂原活化蛋白激酶激酶3）相互作用並調節細胞凋亡。在高達25%的1級和2級腦膜瘤中檢測到TRAF7突變。在高達50%的1級NF2陰性腦膜瘤中，KLF4可與TRAF7共突變。Brastianos等人通過下一代測序（NGS）發現，NF2陰性腦膜瘤中可能存在其他基因變異，研究顯示，在8%患者中發現KDM5C、KDM6A和SMARCB1突變；另外有6例患者出現PI3K-AKT-mTOR通路突變，其中5例為AKT1突變，1例為MTOR突變(p.Glu17Lys)。另一項針對300例1級和2級腦膜瘤的研究發現，13%的患者AKT1 p.l gl17lys突變，並顯示PI3K-AKT-mTOR通路激活的免疫組化證據。此外，在NF2和AKT1未發生變異的腦膜瘤中，有1-5%存在SMO基因突變，該基因是Hedgehog 信號通路的成員。SMO與融合同源物抑制子(SUFU)相互作用，導致鋅指蛋白GLI1 (GLI1)核轉位，激活參與細胞增殖和血管生成的靶基因。值得注意的是，PIK3CA突變腦膜瘤一般不發生NF2、AKT1和SMO突變，傾向於發生TRAF7突變。
最後，在沒有上述任何突變的情況下，約6%的腦膜瘤可能發現POLR2A體系突變。通常，POLR2A與腦膜上皮組織、鞍結節腦膜瘤位置相關，並且只存在於1級腦膜瘤。事實上，上文列出的大多數基因變異僅在1級腦膜瘤中發現。而NF2突變是2級腦膜瘤的主要分子特徵，其次是TRAF7或PI3K突變(9%)，此外有16%不攜帶任何突變。
另一個重要的發現是TERT突變在腦膜瘤發展中具有不同作用。特別是，不存在TERT啟動子突變是原發2級腦膜瘤的主要特徵，與之相反，1級復發為2級的腦膜瘤可出現TERT啟動子突變。NF2變異也是3級腦膜瘤的主要特徵。Vaubel等人研究了橫紋肌樣腦膜瘤（WHO 3級）的分子特徵，發現存在橫紋肌樣表型而無其他惡性腫瘤特徵，如高核分裂計數和壞死，這似乎可以定義與1級腦膜瘤相似的臨床過程。此外，在橫紋肌樣腦膜瘤中發現BAP1失活可以區分侵襲性和侵襲性較低的橫紋肌樣腦膜瘤，其中BAP1蛋白表達的缺失表明腫瘤早期復發。一項大型、多機構高級別/進展性腦膜瘤隊列的基因組調查顯示，至少有三種不同的模式：一、最常見的亞型是NF2-突變（NF2相關模式），這種亞型經常伴有CDKN2A/B變異，可能適合靶向治療；NF2突變通路與BAP1/PBRM1變異（橫紋肌/乳頭狀組織學）或顱底疾病（NF2除外）部分相關；三、最後，NF2狀態未知組常發生TERTp和TP53突變。
分子特徵與腦膜瘤位置的相關性
腦膜瘤的組織學亞型與其位置之間的聯繫可以用胚胎的原因來解釋，顱底的腦膜起源於中胚層，而凸面的腦膜則起源於神經嵴。因此，腦膜上皮性腦膜瘤優先發生於顱底，而纖維母細胞性腦膜瘤主要發生於凸面。分級與腦膜瘤的位置有關，2級和3級腦膜瘤通常位於凸部或矢狀旁區域，而1級腦膜瘤主要位於顱底。
AKT1 p.Glu17Lys突變腦膜瘤多發生在顱底或基底區，SMO突變腦膜瘤多發生在顱底內側前區，PIK3CA突變腦膜瘤優先發生在顱底，POLR2A突變腦膜瘤主要發生在鞍結節區。SMARCE1功能缺失突變的存在與脊髓和腦膜瘤的透明細胞組織學密切相關。在Jungwirth等人的系列研究中，大多數腦室腦膜瘤(44%)攜帶NF2突變，而在非NF2突變的腦室腦膜瘤中，缺乏TRAF7、AKT1、SMO、KLF4、PIK3CA和TERT基因變異，因此提示在非NF2腦室腦膜瘤發病機制中可能存在替代基因變異。事實上，已經發現了APC、GABRA6、GSE1、KDR突變和兩個不同於以往報道的SMO錯義突變。值得注意的是，所有WHO分級為2級的腦室腦膜瘤(n=3)都含有SMARCB1和SMARCA4突變。
在一小部分患者中，腦膜瘤表現為多發性和空間異質性。多發性腦膜瘤可能與家族綜合徵相關，如神經纖維瘤病2型(NF2)和胚系NF2和SMARCB1突變患者的家族性腦膜瘤病。然而，Juratli等人報道了一系列17例多發性腦膜瘤中NF2突變的頻率明顯較低。除2例外，所有患者均攜帶TRAF7、AKT1、SMO或PIK3CA突變。特別是，最常見的驅動基因突變是TRAF (n=5)，PIK3CA、H1047R、E545G(n=3)，AKT1 E17K(n=3)，NF2(n=2)，SMO L412F(n=1)和NF1(n=1)，只有1例患者沒有任何驅動基因突變。值得注意的是，在同一患者的不同腫瘤中未檢測到相同的突變，這表明多發性腦膜瘤的獨特分子驅動和獨立起源。
分子特徵與腦膜瘤預後的相關性
在一項252例腦膜瘤的回顧性研究中，無論組織學分級如何，TERT啟動子突變與更短的無進展生存期相關，其中TERT啟動子突變患者的生存期為10.1個月，而無TERT啟動子突變患者的生存期為179個月。其他研究表明，無論WHO分級如何，TERT突變都對預後有不良影響，提示TERT突變腦膜瘤應謹慎隨訪，或積極治療，並將TERT分析納入常規診斷評估。此外，肌營養不良蛋白編碼和肌營養不良相關基因(DMD)的功能喪失已被認為是TERT突變腦膜瘤的另一個不良預後因素。與未發生SMO和AKT1突變的腦膜瘤相比， SMO和AKT-1突變的腦膜瘤復發率更高。此外，AKT1 p.Glu17Lys突變可縮短腫瘤復發的時間。相反，一項針對3031份腦膜瘤樣本（來自514例患者）的更大研究表明，TRAF7、AKT1和/或KLF4突變與較低的進展風險顯著相關。
潛在的治療靶點——致癌驅動信號變異
不同的生長因子受體和激酶可促進腦膜瘤的生長，包括表皮生長因子受體(EGFR)、血小板源性生長因子β (PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)和胰島素樣生長因子受體(IGFR)。PDGFR、EGFR和VEGFR可能對RAS-RAF-MEK-MAPK或FAK-PI3K-AKT通路具有雙重活性，從而在腦膜瘤中產生有利於生長的信號。此外，AKT激活後，細胞內有一條信號通路作用於mTORC1和2，調節DNA複製。其他在腦膜瘤中被激活的信號通路包括磷脂酶A2-花生四烯酸-環加氧酶通路、磷脂酶Cγ1(PLCγ1)-蛋白激酶C通路(PKC)和轉化生長因子-β(TGFβ)-SMAD信號通路，這些通路都是腦膜瘤生長的抑制機制，因此可能是潛在的治療靶點。
免疫治療——PD-L1表達
程序性死亡配體1(PD-L1)的表達與腦膜瘤的分級相關，在40%的1級腦膜瘤、60%的2級腦膜瘤和77-88%的3級腦膜瘤中檢測到PD-L1蛋白。Karimi等人報道PD-L1蛋白表達在腫瘤和微環境的免疫細胞中具有斑片狀模式，以及血管周圍和壞死周圍、膜和細胞質的免疫反應性。此外，PD-L1表達僅限於一小部分細胞亞群（中位< 1%的細胞，範圍0-20%的細胞），且與較高的早期復發風險相關，而與分級、切除範圍和腫瘤直徑無關。一些研究結果支持了腦膜瘤體系基因變異可能影響PD-L1或其他免疫檢查點蛋白表達的假設。例如，與野生型顱底腦膜瘤相比，TRAF7突變的腦膜瘤中PD-L1表達增加，PI3K-AKT-mTOR通路或SMO突變的2級和3級腦膜瘤中CTLA4+/CD3+淋巴細胞數量增加。此外，40%的NF2突變腦膜瘤在周圍微環境中表達PD-L1，這表明免疫檢查點抑制劑在手術和/或放療失敗後的進行性/難治性腦膜瘤中的治療作用值得研究。
進展性/復發性腦膜瘤的全身治療
對於進展性/復發性腦膜瘤患者，手術和/或放療不再可行，且其PFS有限，1級腫瘤的6個月PFS率為29%，2級和3級腫瘤的6個月PFS率為26%。到目前為止，還沒有關於護理標準的證據，建議在疾病進展的情況下加入臨床試驗。表2總結了不同的細胞毒性化學療法和靶向藥物在腦膜瘤全身治療中的研究，這些研究結果顯示在疾病控制和生存方面效果均不佳。
表2
由於腦膜瘤是高度血管化的，因此抗VEGF藥物已得到廣泛研究。研究最多的是貝伐珠單抗，其在PFS方面顯示出一些益處（中位PFS為16.8個月，範圍：6.5-22個月；6個月PFS率為73%，範圍：44%-93%），在高級別和/或多發和/或輻射誘發腦膜瘤患者中療效尤其顯著。研究者也進行了貝伐單抗與其他藥物聯合的相關研究。Shih等人評估了貝伐珠單抗和mTORC1抑制劑依維莫司的活性，結果顯示15例(88%)患者獲得了疾病穩定(SD)，其中6名患者的SD持續時間超過12個月。中位PFS為22個月(95%CI：4.5-26.8)， 2級和3級腦膜瘤患者的PFS長於1級腦膜瘤患者（分別為22.0個月和17.5個月）。
在侵襲性復發性腦膜瘤(CEVOREM) 2期試驗中，20例進展性腦膜瘤患者使用依維莫司聯合長效奧曲肽（Octreotide LAR）的6個月PFS率為55%（95%CI：31.3%-73.5%），6個月和12個月的OS率分別為90%（95%CI：65.6%-97.4%）和75%（95%CI：50.0%-88.7%）。78%的患者獲得了影像學應答（減少>50%），腫瘤生長中位率從納入前3個月的16.6%下降到治療後3個月後的0.02%和6個月的0.48%。
在精準醫療時代，研究者可以根據特定的基因突變選擇合適的治療方法。Alliance/NCI A071401研究啟動了一項腦膜瘤2期試驗，該試驗根據組織中發現的突變進行靶向治療。在該試驗中許多靶向藥物正在研究中，包括用於SMO突變腫瘤的SMO抑制劑Vismodegib、用於AKT/PIK3CA突變腫瘤的AKT抑制劑Capivasertib(AZD5363)、用於NF2或CDK突變腫瘤的CDK抑制劑Abemaciclib、以及用於SMO/PTCH1突變和NF2突變腦膜瘤的FAK抑制劑GSK2256098。FAK抑制劑組已招募37名患者參加試驗（12名1級腦膜瘤，25名2級、3級腦膜瘤）。大多數患者在開始使用FAK抑制劑之前接受過放療（75.7%）和化療（40.5%）。1名患者有部分反應，24名患者對治療的最佳反應為SD。在1級腦膜瘤中，6個月的PFS率為83%（10/12名患者；95%CI：52-98%）。在2級和3級腦膜瘤中，6個月的PFS率為33%（8/24名患者；95%CI：16-55%）。該研究達到了1級、2級和3級隊列的6個月PFS終點，患者對藥物具有良好的耐受性。然而，所有靶向治療的一個主要問題是由於腫瘤異質性而產生的耐藥性。惡性腦膜瘤在原發和復發中表現出顯著的分子異質性。
高級別腦膜瘤可能存在免疫抑制的微環境。一些研究報道高級別腦膜瘤亞群具有高腫瘤體系突變負荷，這可能是免疫檢查點抑制劑反應的易感因素。Brastianos等人設計了一項2期試驗，評估帕博利珠單抗在26例復發高級別腦膜瘤患者（23例2級，3例3級腫瘤）中的療效。該研究達到了主要終點，6個月的PFS率為48%(90%CI：31-66)，中位PFS為7.6個月(90%CI：3.4-12.9個月)，中位OS為20.2個月(90%CI：14.8-25.8個月)。18例患者以SD為最佳影像學反應，而根據RANO標準，沒有患者有完全或部分反應。PD-L1在經治組織中的表達與預後無關。值得注意的是，該試驗招募了7名轉移性顱外腦膜瘤患者，其中4名患者實現了6個月的PFS，1名患者的PFS持續了近20個月。雖然試驗達到了主要終點，但這些結果還需進一步的研究來確定哪些腦膜瘤亞型或腫瘤微環境模式與免疫檢查點抑制劑的療效相關。相反，在一項2期試驗中，20例腦膜瘤患者使用抗PD-1納武利尤單抗進行治療，儘管部分患者獲益（1例患者獲得部分緩解），但未能改善6個月的PFS(42.4%，95%CI：22.8- 60.7)。
新型靶向藥物正在臨床試驗中進行研究，包括單獨使用MEK抑制劑Selumetinib（NCT03095248）或聯合Pi3Kα抑制劑Alpelisib（NCT03631953）、VEGF抑制劑Apatinib（NCT04501705）、CDK-p16-Rb抑制劑ribociclib（NCT02933736）、免疫檢查點抑制劑例如單獨使用納武利尤單抗或聯合伊匹木單抗(NCT02648997) 或聯合立體定向放射治療(NCT03604978)或聯合Sintilimab (NCT04728568)（表3）。
表3
儘管在過去的幾年中對復發性腦膜瘤的不同細胞毒藥物進行了多項研究，但迄今為止報道的療效和臨床益處的證據有限。自2013年以來，腦膜瘤生物學和基因組領域的一場基因組革命正在進行中，其中驅動侵襲性的分子變異的識別被轉化為更可靠的臨床前模型，從而將結果快速轉化為臨床試驗。研究者正在將這些關鍵的分子變異用於完善腦膜瘤的組織學和分子分類，並可對預後不同的患者進行分層和定製個體化治療方案。
參考文獻：
Pellerino A, Bruno F, Palmiero R, Pronello E, Bertero L, Soffietti R, Rudà R. Clinical Significance of Molecular Alterations and Systemic Therapy for Meningiomas: Where Do We Stand? Cancers (Basel). 2022 Apr 30;14(9):2256. doi: 10.3390/cancers14092256. PMID: 35565385; PMCID: PMC9100910.