2021年第五版WHO中樞神經系統（CNS）腫瘤分類正式定義了兒童型瀰漫性膠質瘤。然而，目前對兒童型瀰漫性膠質瘤的了解仍然較少，對成人患者的關注更少。因此，本研究描述了兒童型膠質瘤成人患者的臨床影像學、生存和分子特徵。本研究納入了2011年1月至2022年1月期間在北京協和醫院神經外科接受手術的兒童型膠質瘤成人患者。收集臨床、影像學、組織病理學、分子病理學和生存數據進行分析。在596例成人患者中，篩選出20例兒童型膠質瘤患者，包括6例瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；2例瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變；12例瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型。兒童高級別膠質瘤（pHGG）常表現為腫瘤強化、瘤周水腫和瘤內壞死。pHGG成人患者的預期壽命長於膠質母細胞瘤成人患者。常見的分子變異包括染色體變異以及CDKN2A/B、PIK3CA和PTEN變異。KMT5B和MET變異影響總生存期。本研究分析了兒童型膠質瘤成人患者，旨在增加對兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的了解。MET和VEGFA抑制劑靶向治療可能為相應人群帶來獲益。
研究背景
瀰漫性膠質瘤是一組具有浸潤性生長模式的星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤，是較常見的惡性原發性腦腫瘤，可發生於所有年齡段，兒童、青少年和青壯年（AYA）以及中老年的平均年發病率分別為0.47、1.84 和8.72/100000。總體而言，即使經過手術、放療、化療、靶向治療和腫瘤電場治療綜合治療，預後仍然較差。鑒於預後不佳和腫瘤間異質性，研究人員致力於制定可以更精確地對治療反應和生存結果進行分層的分類標準。2016年世界衛生組織（WHO）中樞神經系統（CNS）腫瘤分類主要基於組織學，而近年來確定了幾種預後分子標誌物。2021年WHO CNS腫瘤分類納入了分子病理特徵，更新了我們對瀰漫性膠質瘤的了解。例如，IDH野生型瀰漫性星形細胞瘤或間變性星形細胞瘤，如果存在EGFR擴增、7號染色體擴增/10號染色體缺失（+7/-10）或TERT啟動子突變，則臨床過程具有侵襲性，與IDH野生型膠質母細胞瘤相似，強調了組織病理學和分子病理學相結合在瀰漫性膠質瘤診斷中的重要性。
兒童型瀰漫性膠質瘤的分子變異和生存結果與成人型瀰漫性膠質瘤有很大不同，新分類明確將瀰漫性膠質瘤分為兒童型和成人型。兒童型瀰漫性膠質瘤分為兒童低級別膠質瘤（pLGG）和兒童高級別膠質瘤（pHGG）。pLGG包括瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；血管中心型膠質瘤；青少年多形性低級別神經上皮腫瘤；和瀰漫性低級別膠質瘤，伴MAPK信號通路改變。pHGG包括瀰漫性中線膠質瘤（DMG），伴H3 K27改變；瀰漫性半球膠質瘤，H3 G34突變型；瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型；和嬰兒型半球膠質瘤。此外，成人型和兒童型的稱謂並不嚴格限於相應年齡層的人群，提示成人患者瀰漫性膠質瘤的分類。成人瀰漫性星形細胞瘤或間變性星形細胞瘤，IDH野生型，如果不伴有EGFR擴增、+7/−10 或TERT啟動子突變，未歸為膠質母細胞瘤，IDH野生型，應接受額外的分子檢測（例如，MYB、MYBL1、BRAF、FGFR1、組蛋白H3），可能歸類為兒童型瀰漫性膠質瘤的某個亞型。在新分類下，仍然缺乏對兒童型瀰漫性膠質瘤的臨床描述，對兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的關注更少。此外，以前的研究傾向於將這些患者歸類為成人型患者，這對預後評估和治療都有影響。在臨床中，探索兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者對於將其與成人型區分開來至關重要。
本研究全面分析了20例根據2021 WHO CNS腫瘤分類歸為兒童型膠質瘤成人患者的組織學和分子學數據。進行了進一步的研究，以提供有關這一人群的初步知識。值得注意的是，本研究描述了其基本臨床信息、影像學特徵和分子圖譜，還討論了總生存期和潛在的預後相關分子變異。
研究結果
兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的基線信息
在596例成人患者中，20例兒童型膠質瘤患者納入本研究。在這些患者中，6例為瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變（先前均診斷為瀰漫性星形細胞瘤，IDH野生型），2例為瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變（先前均診斷為瀰漫性中線膠質瘤，H3 K27M突變型），12例為瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型（先前均診斷為間變性星形細胞瘤，IDH野生型）。
納入的20例患者中，13例為男性，7例為女性，平均診斷年齡為46歲。納入患者的中位術前KPS評分為92.5。臨床症狀方面，顱內高壓、神經功能缺損、癲癇分別發生於5例、12例和2例患者。關於手術切除程度，所有患者均接受手術，55.0%（11/20）全切，15.0%（3/20）次全切，30.0%（6/20）僅腫瘤活檢。關於術後治療，3例患者接受了標準Stupp方案（放療同步替莫唑胺，隨後多達六個周期的替莫唑胺輔助治療），7例患者未接受該方案治療。此外，由於記錄不完整，10例患者無法分類。具體信息如表1所示。
表1. 兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的基本臨床特徵
兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的影像學特徵
神經系統影像學檢查是診斷顱內腫瘤的重要依據，我們總結了兒童型瀰漫性膠質瘤患者的影像學特徵。去除數據缺失的患者，分析納入了6例瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變、1例瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變和7例瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型。圖1展示了具有代表性的影像學圖像。
圖1. 兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者典型MRI圖像。（A–C）原發性瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型；（D–F）瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；（G–I）瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變
在腫瘤分布方面，不同組的患者普遍存在單個腫瘤，功能區受累相對較少。瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變、瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變和瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型的平均最大腫瘤直徑分別為 4.19、4.96 和 4.17 cm。所有組的MRI通常在T1W1上呈低或混雜信號，在T2W1上呈高或混雜信號。在T1增強序列上，6/7例（85.7%）瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型傾向於呈環狀和異質性強化。相比之下，瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變患者較少（3/6，50%）顯示強化。高級別兒童型膠質瘤患者瘤周水腫（85.7% vs 50%）和瘤內壞死（71.4% vs 16.7%）的發生率較高，但這兩種影像學特徵的直徑相對較短（2.72 cm vs 3.39 cm；2.38 cm vs 4.99 cm）。表2總結了兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的影像學特徵。
表2. 兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的影像學特徵
兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的生存
進一步探索了兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的生存，並同成人型瀰漫性膠質瘤進行比較。瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型的中位OS（mOS）為35.5個月。相比之下，瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變的mOS為46.3個月，提示高級別兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者OS較長和預後較好的可能性較低。與膠質母細胞瘤（mOS = 14.3個月）和星形細胞瘤（mOS = 55.4個月）相比，兒童型高級別膠質瘤成人患者的mOS明顯優於膠質母細胞瘤成人患者（p=0.047），而兒童型高級別膠質瘤與WHO 2、3、4級星形細胞瘤沒有顯著差異。這些結果和具體的生存信息如圖2所示。
圖2. 基於 2021 WHO CNS腫瘤分類的兒童型膠質瘤的OS
兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的分子特徵
兒童型瀰漫性膠質瘤的不同亞型表現出不同的分子特徵，包括突變，染色體和基因擴增或缺失。分析了每組兒童瀰漫性膠質瘤成人患者的分子變異。一例患者因標本不完整導致分子病理學檢查未完成而被排除在外。圖3展示了每組患者的分子變異。兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的常見分子變異主要包括染色體變異以及CDKN2A/B（55%和60%）、PIK3CA（55%）和PTEN（55%）變異。
圖3. 基於2021 WHO CNS腫瘤分類的19例兒童型膠質瘤成人患者的分子變異瀑布熱圖
兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者分子變異對生存的影響
目前，成人膠質瘤分類和預後分子標誌物包括IDH1/2突變、CDKN2A和/或CDKN2B純合缺失、EGFR擴增和TERT啟動子突變。本研究側重於兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的分子病理學，另外還探索了與患者預後相關的其他臨床標誌物和分子變異，為預後預測和臨床決策提供線索。多因素回歸分析顯示，在瀰漫性膠質瘤成人患者中，KMT5B和MET變異與OS較短有關，p值分別為0.032和0.021（圖4）。
圖4. KMT5B和MET為兒童型膠質瘤成人患者的重要預後因素
討 論
自2021 WHO CNS腫瘤新分類發布以來，一直缺乏對兒童型瀰漫性膠質瘤的研究，尤其成人患者相關研究。因此，本研究納入了3個亞型的20例兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者，發現這些亞組具有不同的臨床特徵。關於影像學特徵，pHGG亞組腫瘤強化、瘤周水腫和瘤內壞死更常見，對應更強的侵襲性。值得注意的是，pHGG成人患者的預期壽命相對較長於膠質母細胞瘤患者。此外，CDKN2A/B、PIK3CA和PTEN變異常見於兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者。關於分子變異，發現KMT5B和MET變異顯著影響OS。
本研究描述並分析了兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者，特別是瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變、瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變和瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型。本研究隊列的中位年齡為46歲，標準差（SD）為>10歲，這與提示兒童瀰漫性膠質瘤主要發生於兒童和年輕成人的研究不同。其中一個原因可能是我院接收的主要是成人患者，沒有典型的臨床症狀可能與診斷時年齡較大有關。同時，目前的研究主要集中於兒童患者，在成人人群中的發生可能闡述不充分。瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變患者大多診斷為耐藥性癲癇，先前的研究表明，這些患者中有 81%在兒童期發展為癲癇，癲癇發作的中位年齡為10歲。H3及IDH 野生型患者通常在兒童、青少年或青壯年時期診斷，對190例患者的薈萃分析發現，該組患者的中位年齡不到 12 歲，儘管患者的年齡分布廣泛，年齡最大的超過30歲。關於瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變，成人患者的診斷年齡為30歲，這與本研究納入患者診斷年齡分別為45歲和25歲非常一致。12例患者最初被診斷為間變性星形細胞瘤，IDH野生型，根據2021 WHO CNS腫瘤分類，重新分類為瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型。瀰漫性兒童型高級別膠質瘤、H3及IDH野生型可進一步分為3種亞型：瀰漫性兒童型高級別膠質瘤RTK2、瀰漫性兒童型高級別膠質瘤RTK1和瀰漫性兒童型高級別膠質瘤MYCN。值得注意的是，H3及IDH野生型pHGG相較成人型，表現出相對良性的病程。一項多中心研究表明，2年OS率為23.5%，mOS為17.2個月。在這項研究中，對不同亞型的生存分析顯示，H3及IDH野生型pHGG的mOS（35.5個月）顯著長於IDH野生型膠質母細胞瘤（14.3個月，p = 0.047）。這種兒童型膠質瘤亞型的預後風險因素目前尚不清楚。2022年的一項研究分析了17 例兒童患者，得出的結論是，TP53突變是不良預後的重要風險因素。
瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變約占所有由單形細胞組成的兒童低級別膠質瘤的2%。MYB是含有MYB/ANT結構域轉錄因子的基因家族，MYBL1基因起著類似的作用。其他可能的分子特徵包括 BRAF 和 FGFR1 變異。以前關於該腫瘤兒童型的報道很少，尤其是針對成人患者的研究。Wefers等人分析了18例患者（主要是成人）的生存情況。其預後較好，中位隨訪時間2.5 年，隨訪期間只有一例復發，隨後通過再次手術根除。本研究中，我們描述了6例患者的臨床、影像學、分子和預後特徵，與以前的研究基本一致。
2例DMG成人患者腫瘤位於大腦中線，涉及顳葉、丘腦和腦橋。丘腦DMG很少有報道，占兒童腦腫瘤的1-5%。在臨床表現方面，一例患者具有顯著特徵，錐體束受損（報告的發生率為51%），以及肢體感覺異常和顱內高壓。關於影像學特徵，先前的研究表明，DSC-MRI參數、ADC值和T2-FLAIR不匹配徵象在DMG的診斷和分類中很有價值。然而，由於樣本量小和MRI序列不足，我們無法驗證這一結論。值得注意的是，患者同時具有H3 p.K28M（K27M）突變（H3 K27突變型）和 EGFR 擴增（EGFR突變型），儘管研究顯示，EGFR變異的DMG最常發生在兒童時期。
一般來說，兒童膠質瘤在T1上呈低或等信號，本研究中所有樣本中也觀察到這一現象。在伴MYB或MYBL1改變的瀰漫性星形細胞瘤中，大囊腫常有報道，然而，在本研究中，僅在一例患者中觀察到囊腫，儘管該囊腫在所有樣本中直徑最大。伴H3 K27改變的瀰漫性中線膠質瘤通常表現為T2高信號，具有不同的強化特徵。在本研究中，僅有的一例DMG表現出環狀強化。瘤周水腫和瘤內壞死是高級別膠質瘤的常見特徵，在H3及IDH野生型瀰漫性兒童型高級別膠質瘤中，這些特徵輕度但經常觀察到。值得注意的是，在本研究中，7例H3及IDH野生型瀰漫性兒童型高級別膠質瘤的成像特徵存在異質性。如前所述，瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型可根據DNA甲基化特徵進一步分為3個亞型，這種影像學異質性可能是由於不同的亞型具有不同的成像特徵。例如，據報道，MYCN可能邊界更清楚，只有輕微的瘤周水腫，強化均勻。其他2種亞型RTK1和RTK2的影像學特徵尚未報道。雖然需要進一步的病例積累才能得出明確的結論，但這種成像異質性可作為未來的研究方向。
作為組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（KMTs）的成員，KMT5B將H4K20me1轉化為H4K20me2，起類似抑癌的作用。KMT5B過表達導致IL13RA2等癌基因表觀遺傳沉默，降低了膠質母細胞瘤細胞增殖、細胞活力、體外克隆生成潛力和體內腫瘤生長。在膠質母細胞瘤和瀰漫性內生性腦橋膠質瘤（DIPG）樣本中發現兩個KMT5B失活突變（R187* 和 R699*），這些突變消除了DNA修復，增加了鄰近細胞的侵襲和遷移。值得注意的是，在本研究中，5/6例KMT5B變異患者存在相同的p.Glu833_Asp835delinsSerProSer突變，包括3例瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變和2例瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型。考慮到其OS顯著較短和KMT5B的抗腫瘤作用，可以推測，在一些兒童型膠質瘤成人患者中，該C末端區域的插入缺失可能導致KMT5B功能缺陷和癌基因的去抑制。同時，潛在的機制保證了分子水平的進一步研究。
MET是膠質瘤細胞中三大失調的受體酪氨酸激酶（RTK）之一，此外還有EGFR和PDGFRA。MET激活突變是低級別膠質瘤進展為高級別的關鍵事件，在瀰漫性星形細胞瘤中，MET擴增與較短的OS有關。與本研究中MET變異的兒童型膠質瘤成人患者的預後較差一致。在本研究中，2例瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型患者和1例瀰漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變患者攜帶MET變異。MET擴增是瀰漫性兒童型高級別膠質瘤，H3及IDH野生型的常見（22.9%）變異。在伴H3 K27改變的瀰漫性中線膠質瘤中，MET變異（包括擴增和激活點突變）偶爾（8.6-15.0%）發生。在這兩種兒童型高級別膠質瘤亞型中均未發現MET狀態與OS的相關性。與既往文獻一致，本研究中的瀰漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變患者均未檢測到MET變異。在臨床管理中，MET變異患者可能需要特別注意，特別是在腫瘤復發方面。貝伐珠單抗現已成為復發性膠質瘤患者的常用方案。然而，抑制VEGFA可以抵消其對HGF依賴性MET磷酸化和腫瘤細胞遷移的抑制，導致更具侵襲性的表型。鑒於這些發現，將抗VEGFA和抗MET治療相結合可能有益於MET變異的兒童膠質瘤成人患者。
本研究存在一些局限。首先，應考慮樣本量小引起的系統性偏倚。此外，分子變異是多樣的，簡單地將分子特徵分類為正常和變異可能會掩蓋一些重要的改變。此外，在分子診斷中未進行甲基化分析。因此，可能存在診斷不確定性。其他錯誤來源包括免疫組化、數據測量和觀察（包括影像學和患者隨訪）過程中產生的系統錯誤。因此，需要進一步的研究來證實這些發現。
本研究基於2021 WHO CNS腫瘤分類，對兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者進行了總結性描述和初步分析，並提出了分子特徵與患者預後的相關性。本研究旨在增加目前對兒童型瀰漫性膠質瘤成人患者的了解，補充有限的研究。此外，MET和VEGFA抑制劑靶向治療可能為相應人群帶來獲益。
參考文獻：
Chen W, Jin S, Liu Q, Wang H, Xia Y, Guo X, Guo S, Wang Y, Shi Y, Liu D, Li Y, Wang Y, Xing H, Li J, Wu J, Liang T, Qu T, Li H, Yang T, Zhang K, Wang Y, Ma W. Spotlights on adult patients with pediatric-type diffuse gliomas in accordance with the 2021 WHO classification of CNS tumors. Front Neurosci. 2023 May 5;17:1144559. doi: 10.3389/fnins.2023.1144559. PMID: 37214395; PMCID: PMC10196618.