低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的關鍵致病因素。
在降脂治療時，LDL-C是否越低越好？在近日召開的第三十屆長城心臟病學會議（以下簡稱「長城會」）上，首都醫科大學附屬同仁醫院史旭波教授和復旦大學附屬華山醫院李勇教授圍繞這一話題展開了辯論。
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[正方] 李勇：LDL-C越低越好，無論患者是否有冠心病都是如此
他汀出現之前，血脂的治療目標是降低膽固醇。膽固醇水平越低，心血管死亡風險越低。他汀時代，同樣發現降低膽固醇水平，能夠降低患者的死亡率及心血管事件發生率，對於高膽固醇血症合併冠心病患者、膽固醇水平正常的冠心病患者以及未合併心血管疾病的高膽固醇血症患者均是如此。
流行病學數據顯示，不管是健康人群還是已經有心血管危險因素的人群，隨時間進展，心血管死亡風險與基線膽固醇水平成正比，基線膽固醇水平越高，心血管死亡風險越大。
1. LDL-C降低能一直為患者帶來獲益嗎？會給患者帶來不利影響嗎？
嬰兒階段，人體LDL-C為30 mg/dl，並且這一水平完全滿足嬰兒旺盛的生長發育需求，不會引起神經系統功能障礙。
研究發現，使用PCSK9抑制劑降低LDL-C濃度，即使下降到最低水平，與單用他汀相比，出血性卒中、認知功能、骨骼肌損傷及肝臟損傷等不良事件，均無明顯差異。LDL-C水平下降，為冠心病患者帶來的是「凈」獲益，沒有不利作用。
LDL-C為67 mg/dl時動脈粥樣硬化不再進展；在一級預防中，當LDL-C為57 mg/dl時，5-6年預測冠心病發生率為0；在二級預防中，當LDL-C為30 mg/dl時，預測冠心病事件發生率為0。
因此，李勇教授認為對所有高危和極高危或者超級高危的患者，均應該起始他汀及他汀外的藥物進行降膽固醇治療，LDL-C達到1.0 mmol/L（38.67mg/dl）或者更低的水平才最好。
2.哪種藥物降脂獲益最大？
他汀時代，一系列研究表明，無論是一級預防還是二級預防，只要能將膽固醇水平降低，就能帶來更大的心血管保護作用。當時，只能通過加大他汀劑量，達到更大的膽固醇下降。越高危患者使用降膽固醇療效越強的藥物，獲得的心血管保護作用越大。他汀治療使LDL-C達到的水平越低，帶來的心血管保護作用越大。中等強度他汀治療，同樣有明顯的心血管保護作用。
PCSK9抑制劑出現以後，在高強度他汀治療的基礎上，LDL-C濃度進一步下降50%~60%。GLAGOV研究顯示使用他汀治療或者增加PCSK9抑制劑治療，LDL-C水平越低，動脈粥樣斑塊逆轉幅度越大。
不管是依折麥布還是PCSK9抑制劑，通過降低LDL-C或者非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C），隨著降膽固醇能力的增強，可以帶來更大的心血管保護作用。心血管事件與能達到的LDL-C水平明顯相關，LDL-C水平越低，心血管保護作用越大。
因此我們可以看到一種非常強烈的信號：降膽固醇的獲益不依賴於藥物，而依賴於將膽固醇降低到什麼樣的水平。
歐洲最新發表的冠心病指南將穩定性冠心病更名為「慢性冠脈綜合徵」，綜合徵意味著現在沒有表現出明顯、急劇的病理變化。危險因素不能良好管理會導致急性病理改變的發生。其中，最重要的一個因素是膽固醇水平。今年ESC大會上發布的血脂管理指南也提出，調脂治療是為了降低心血管風險。強調在兩年內發生過心血管事件、合併糖尿病、外周血管疾病的患者應啟動他汀藥物治療，進行強化降膽固醇治療，對大多數高危或極高危患者而言，他汀+依折麥布或他汀+依折麥布+PCSK9抑制劑可使患者的預後更佳。
[反方] 史旭波：LDL-C水平低一些好，但並非越低越好，底線為12.5-25 mg/dl
1988年首次定義了LDL-C水平，理想值為130 mg/dl；1993年ATPⅡ提出冠心病患者的LDL-C目標值下降至100 mg/dl；2004年ATPⅢ指出冠心病患者可選擇LDL-C＜70 mg/dl作為靶目標。之後，隨著新藥依折麥布等的出現，LDL-C目標值從70 mg下降至50 mg，而PCSK9抑制劑的出現，使膽固醇水平進一步下降，可達到30 mg。研究顯示，與LDL-C 70 mg相比，30 mg時患者的獲益更大，且在短期內未發現明顯的臨床不良反應。然而，該研究結果也給大家帶來困惑： LDL-C水平越低越好嗎？它可以無限下降嗎？
正常情況下，膽固醇在生理情況下有三中功能：輸送游離脂肪酸、參與細胞膜的構成，是合成膽汁酸及類固醇激素的唯一前體物質。人體確實需要膽固醇的存在，來維持細胞膜結構，維持脂溶性維生素吸收，參與激素類物質合成，但問題是不同的細胞、組織需要的膽固醇是怎麼來的？每個細胞都有LDL受體，通過LDL受體攝取LDL顆粒，滿足機體激素合成，維持細胞膜結構穩定等基本生理功能的需求。
細胞攝取的LDL顆粒並不是從血液中攝取的，而是從組織液中攝取，這在循環中是完成不了的，LDL顆粒必須進入組織液才能被受體攝取。血液中LDL顆粒濃度高，通過勢能差滲透到血管以外的組織液中，然後細胞再從組織液中攝取這些脂蛋白顆粒，完成生理功能。
自血液進入組織液的LDL顆粒的多少取決於濃度梯度。濃度差越高，進入的越多，濃度差越低，進入越少。最低濃度為多少細胞能從組織液中攝取到LDL顆粒呢？基礎研究顯示，組織液中LDL顆粒的濃度應在2.5 mg/dl左右。血液與組織液中的濃度差5-10倍左右才能保證組織液中的LDL顆粒達到這一濃度，即血液中的LDL濃度應維持在12.5-25mg/dl左右才可以滿足組織液的需要。從這一角度來講，LDL確實可以降得比較低，但血液中LDL顆粒必須維持在一定濃度才能進入組織液中，完成生理功能。因此，LDL濃度並非越低越好，它有一個最低值的限制。
現在的治療手段可以將LDL濃度降到30 mg/dl以下，甚至10 mg/dl左右，但是30 mg/dl可能是血液中LDL濃度的底線，如果繼續下降，很可能會干擾到正常的生理功能。另外，FDA也提出LDL-C＜25 mg/dl 時要特別關注不良事件的發生。
因此，史旭波教授認為，LDL-C水平可以適度降低，但並非越低越好，底線為12.5-25 mg/dl。
醫脈通-GW-ICC 2019專題