柔腦膜轉移非小細胞肺癌患者的預後極差，目前缺乏標準的治療方案。BLOOM研究中，奧希替尼160mg顯示出一定療效，近日，一項回顧性研究納入AURA系列研究數據，分析了奧希替尼80mg用於柔腦膜轉移患者的療效，結果發表於《JTO》雜誌。
研究背景
柔腦膜轉移(LM)的特點是腫瘤細胞侵襲性地擴散到腦脊液（CSF）和柔腦膜並伴隨侵犯蛛網膜下腔，這部分腫瘤患者的預後極差。在所有非小細胞肺癌（NSCLC）中，LM的發生率預計為3%~4%，而EGFR突變患者中LM的發生率增加到9%~16%。
由於存在血腦屏障，CNS成為腫瘤轉移的「避難所」。經治療LM患者的中位總體生存期（OS）為3~10個月。由於現有治療方案療效有限，且缺乏標準治療方案，因此，LM患者未被滿足的醫療需求仍很高。研究顯示，第一代/二代EGFR TKI的標準劑量用於這部分患者的療效較好但是中樞神經系統穿透力並不理想。隨機對照研究和對患者的反應評估標準的缺乏限制了對EGFR TKI的有效評估。為此，2017年神經腫瘤臨床療效評價LM工作組（RANO-LM）提出了LM患者評價標準，但還沒有在前瞻性研究中得到驗證。
BLOOM研究中，奧希替尼（160mg qd）用於EGFR敏感突變NSCLC LM患者已顯示出療效。AURA研究評估了奧希替尼（80mg qd）用於EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者的療效。本研究回顧性分析了AURA擴展研究、AURA2、AURA17、AURA3中，奧希替尼（80mg qd）用於放射學評估LM患者的療效和安全性。
研究方法
經EGFR TKI治療進展後EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者接受80mg奧希替尼治療。無神經症狀和疾病穩定的中樞神經系統(CNS)轉移患者(包括LM患者)符合標準，研究回顧性納入LM患者進行分析，根據RANO-LM修改後的標準評估經獨立中心盲法評估LM應答。研究評估LM的客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間(DoR)、無進展生存期(PFS)和OS。並分析了AURA LM和BLOOM研究中基線非CNS腫瘤大小變化與LM反應的相關性。
研究結果
奧希替尼80mg治療的患者中有22例患者被評估為LM，7例、8例、7例、7例患者分別來自AURA3、AURA17、AURA擴增、AURA2研究（圖1）。59%的患者為女性(13/22)，82%的患者為亞洲人(18/22)，82%的患者WHO評分為1，中位年齡為58歲。所有患者為EGFR T790M陽性，3例患者曾接受過WBRT治療，奧希替尼的中位暴露時間為7.3個月。
圖1 患者分布
療效
LM ORR為55% (12/22)，在12例有反應的患者中，6例患者達到完全緩解（CR）(27%)， 6例患者達到部分緩解（PR）(27%)（表1）。共有10例LM患者(45%)無應答，其中，8例(36%)患者病情穩定6周以上，2例(9%)患者疾病進展(表1)，在3例既往接受WBRT治療的患者中，1例患者達到CR（開始使用奧希替尼前732天接受了WBRT治療），其中2例患者無應答。在這2例無應答者患者中，1例疾病穩定，另1例在接受第1劑奧希替尼後6周產生疾病進展。中位DoR未達到(圖2 A)。CNS ORR為23% (5/22)，全身ORR為46%。LM、CNS、全身疾病控制率分別為91%、72%、91%(表1)。
表1 療效分析
中位LM PFS為11.1個月，9個月時，60%的患者無LM疾病進展（表1，圖2B），中位CNS PFS為6.3個月，中位總體PFS為4.4個月，中位OS為18.8個月，6個月、12個月、18個月OS率分別為76%、65%和52%。所有患者生存的中位隨訪時間為11.7個月。
圖2 DOR、PFS、OS分析
研究顯示LM應答和非CNS腫瘤大小無劑量療效相關性（圖3），很多情況下，即使在非CNS中發生疾病進展，也能觀察到LM CR和PR。
圖3 AURA和BLOOM研究LM應答與非CNS腫瘤大小圖像分析
結論
奧希替尼（80mg）在EGFR T790M陽性LM NSCLC患者具有一定的臨床療效，與BLOOM研究（奧希替尼 160mg）結果相當，LM應答和之前WBRT治療無明顯相關性，總之，研究顯示，奧希替尼（每日80mg）用於經EGFR TKI治療進展後EGFR T790M陽性、經放射學評估的LM NSCLC患者顯示出有意義的獲益，提示奧希替尼是這類患者的合適治療方案。
參考文獻：
Ahn MJ, Chiu CH, Cheng Y, et al. Osimertinib for patients with leptomeningeal metastases associated with epidermal growth factor receptor T790M positive advanced NSCLC: the AURA LM analysis [published online ahead of print, 2019 Dec 27]. J Thorac Oncol. 2019;S1556-0864(19)33854-7. doi:10.1016/j.jtho.2019.12.113