Haalthy導讀

9月28日ESMO大會上報道了納武利尤單抗（O藥）聯合低劑量伊匹木單抗（IPI）一線治療驅動基因陰性非小細胞肺癌的Checkmate227研究PART1的最終結果，該研究論文同步發表於權威的《新英格蘭醫學》期刊上，可見研究的重要性。

研究結果顯示O藥+低劑量IPI在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群中相比化療可顯著延長中位總生存期。

不良反應方面，O藥+IPI的3-4級嚴重不良反應發生率與化療相近為33%，但因不良反應中止治療的患者比例高於化療（12% VS 5%）。

史上最複雜免疫治療臨床研究終於取得陽性結果

O藥一直要衝擊非小細胞肺癌一線治療適應症，然而屢戰屢敗，單藥，聯合化療均難以戰勝化療，直到找來IPI（CTLA-4單抗）這個幫手才看到勝利的曙光。

Checkmate227研究PART1A最終結果顯示，PD-L1≥1%的患者O藥+IPI的中位總生存期為17.1個月，相比化療的14.9個月有統計學差異。

（圖一 PD-L1≥1%人群總生存期曲線）

綠色為O藥+IPI，灰色為化療。

Checkmate227研究PART1B 的最終結果則顯示PD-L1<1%的患者O藥+IPI的中位總生存期為17.2個月，相比化療的12.2個月差異顯著。

（圖二 PD-L1<1%人群總生存期曲線圖）

綠色為O藥+IPI，灰色為化療，紫色為O藥+化療。

綜上我們可以看到O藥+IPI在PD-L1≥1%的人群中獲益相對少，說明可能只是部分人的生存期延長拉高了整體數據。

亞組分析證實了這一點， PD-L1≥50%的患者O藥+IPI才有明顯生存優勢，中位總生存期達到21個月，遠超化療的14個月，中位持續緩解時間達31.8個月，也遠超化療的5.8個月。

而PD-L1表達在1-49%之間的弱陽性患者生存期與化療無差異。

（圖三 PD-L1≥50%人群的客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS），總生存期（OS）數據）

綠色為O藥+IPI，藍色為O藥單藥，灰色為化療。

（圖四 PD-L1亞組分析）

紅框注意PD-L1 1-49%的人群O藥+IPI生存期與化療無差異，而PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群生存期則優於化療。

O藥+IPI勝利了，疑問卻更多了

亞組分析顯示在PD-L1≥1%的人群中只有那些PD-L1≥50%的強陽性患者接受O藥+IPI才有生存獲益。

但其他免疫治療藥物，如K藥（帕博利珠單抗）和T藥（阿特珠單抗）治療PD-L1強陽性只需單藥就能戰勝化療，總生存相對獲益不比O藥+IPI少，而且不良反應比O藥+IPI要低。

所以PD-L1強陽性患者為什麼要選擇更貴而且不良反應更大的O藥+IPI方案呢？

（圖五 PD-L1陽性人群中O藥+IPI（黃色）與K藥、T藥單藥療效，不良反應比較）

另一方面PD-L1陽性人群，包括強陽性人群O藥+IPI的總生存期曲線在治療早期階段(6個月內)都低於化療組的總生存期曲線，提示PD-L1陽性人群接受O藥+IPI在治療早期階段死亡率高於化療。

這是為什麼呢？超進展？目前並沒有明確的解釋。

（圖六 O藥單藥（藍），O藥+IPI（綠））

可見，紅圈處PD-L1>1%人群在治療早期階段生存率低於化療（灰）。

再看PD-L1<1%的人群，O藥+IPI在這一人群中表現不錯，治療早期階段生存率就高於化療。

但是O藥+IPI與K藥+化療一比較，療效似乎就沒有很出彩了，那麼PD-L1<1%的患者，為什麼要選擇更貴而且不良反應可能更大的O藥+IPI方案呢？此外K藥+IPI會不會更好？（Keynote589研究）

（圖七）

雙免疫治療，療效、不良反應、劑量、療程、藥物搭配、適用人群依然問題多多。

參考資料：

1、Solange Peters. LBA4_PR - Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 part 1 final analysis. Presented at ESMO CONGRESS 2019.

2、Sanjay Popat. The season final? Invited Discussant LBA4_PR. Presented at ESMO CONGRESS 2019.

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（封面圖片來源：攝圖網）