重磅大品種，被召回、停用

來源 /賽柏藍

作者/遙望

4月1日，FDA要求從市場上撤回所有雷尼替丁藥品（善胃得）——此後美國市場上將不再有雷尼替丁產品

1 FDA要求撤回所有雷尼替丁

昨日，美國FDA在公告中要求，生產商從市場上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品——這是對雷尼替丁藥品中污染物亞硝胺雜質（NDMA）持續調查後採取的最新措施。

FDA已確定有些雷尼替丁產品如果存貯在高於室溫的環境，其中的雜質會隨存儲時間而增加，並且導致消費者暴露於不可接受的雜質水平中。

FDA的新檢測和評估源自第三方實驗室確認的雷尼替丁中NDMA水平即使在正常存貯條件下亦會升高的信息，並且發現當樣品存貯在較高溫度，包括產品可能在銷售和患者處理過程中藥品所暴露的溫度下時NDMA顯著升高。

檢測還顯示雷尼替丁放置時間越長，或者是生產時間越早，NDMA中的水平越高——這些條件可能會使得雷尼替丁中NDMA水平升高並超出可接受的日攝入限度。

由於此次美國食藥監局要求的是全面且立刻的召回，此後，美國市場上將不會有新的或舊的處方或非處方用途的雷尼替丁產品。

今年1月，FDA網站曾發布三則NDMA相關的召回通告——涉及藥企有Mylan（邁蘭）製藥、Northwind製藥和Appco製藥，涉及產品為尼扎替丁膠囊、雷尼替丁片、雷尼替丁膠囊。

據不完全統計，此前，諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經對雷尼替丁進行召回。

不過那時，根據FDA的要求，並非召回在美國銷售的所有雷尼替丁藥物——根據FDA官方信息，如果測試顯示NDMA的水平高於每日可接受的攝入量（雷尼替丁96 ng或百萬分之0.32），則FDA建議公司召回雷尼替丁。

FDA最新的應對措施似乎顯示，雷尼替丁這一大品種可能面臨退市。

2 FDA建議消費者停止服用

就召回問題，FDA CDER主任JanetWoodcock, M.D.說，「我們並未在太多被檢測樣品中發現不可接受水平的NDMA，但是鑒於我們並不知曉這些藥品是如何存貯以及存貯了多長時間，我們決定在無法保證其質量的情況，不再讓消費者和患者獲得該藥品。」

除向所有雷尼替丁生產商發出函件要求其從市場上撤回其產品外，FDA還建議服用OTC雷尼替丁的消費者停止服用其持有的所有片劑或液體，並適當處置，不再購買。

對於希望繼續治療其症狀的民眾，應考慮使用其它經批准的OTC藥品。正在使用處方雷尼替丁的患者應在停止服用該藥品之前與其醫護人員討論其它治療選擇——因為有多種已批准藥物可用於與雷尼替丁相同或類似治療用途，但沒有相同的NDMA風險。

截止目前，FDA檢測尚未在法莫替丁（Pepcid）、西米替丁（Tagamet）、艾司奧美拉唑（Nexium）、蘭索拉唑（Prevacid）和奧美拉唑（Prilosec）中發現NDMA。

3 NDMA雜質風波

FDA對雷尼替丁雜質問題的關注始於去年9月份。

最早在2019年9月13日，FDA發布聲明，提醒在雷尼替丁樣品中發現NDMA。隨後，加拿大、韓國、印度、義大利等多國的藥品監管機構先後就NDMA雜質問題表態。

在宣布全部召回雷尼替丁之前——據FDA官網信息，自2018NDMA事件之後，FDA已經公布19起NDMA相關的召回。

除雷尼替丁外，二甲雙胍、纈沙坦都因N-二甲基亞硝胺（NDMA）陷入過風波。

NDMA是N-亞硝基二甲基胺，屬於一種亞硝胺雜質——根據實驗室測試的結果，NDMA被歸類為可能的人類致癌物，同時NDMA是一種已知的環境污染物，存在於水和食物（包括肉、奶製品和蔬菜）中。

目前，歐盟等多國藥品監管機構認為，NDMA屬於2A類致癌物（即動物實驗證據充分，人體可能致癌但證據有限）。

據了解，N-亞硝基二甲胺急性中毒可引起肝臟損傷、血小板計數下降、轉氨酶濃度升高，還包括頭痛、發燒、嘔吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、噁心、腹瀉等症狀。

另外，長期攝入較小劑量的N-亞硝基二甲胺也會顯著提高肝癌風險。

4 曾經的百億級明星品種

歷史資料顯示，早在1986年，Zantac成為世界上銷售業績最大的藥物，是第一個銷售超過10億美元的重磅炸彈，同時也是製藥史上第一個累計銷售額達500億美元的藥物。

雷尼替丁，又名呋喃硝胺，為強效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素和氨甲醯膽鹼刺激後引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性。

雷尼替丁臨床上可以用於治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和其他引起胃酸分泌過多的疾病。

公開資料顯示，雷尼替丁最早是由約翰·布拉德肖所在的Allen &Hanburys有限公司開發，原研公司是葛蘭素史克，最早於1981年10月在英國上市。

根據Evaluate Pharma此前報告，在截至2018年累計銷售收入TOP10藥物中，雷尼替丁以947.2億美元的累計銷售額排名第7位，位列阿托伐他汀、利妥昔單抗、依那西普等明星藥之後。

據賽柏藍查詢國家藥監局資料庫，雷尼替丁國產藥品批准文號達579條，葵花葯業、莎普愛思、華潤雙鶴、康恩貝、華仁藥業、賽諾菲等知名藥企均持有批文。

2019年12月9日，中國藥典委發布《關於鹽酸雷尼替丁及其製劑國家藥品標準修訂草案的公示》和《關於枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國家藥品標準修訂草案的公示》，提出對雷尼替丁相關的藥品標準進行修訂，雷尼替丁標準擬增加NDMA雜質控制。

此後，就部分纈沙坦、雷尼替丁藥品存在2類致癌物亞硝胺類雜質含量超標問題，國家藥監局還發布了相關意見。