同源重組DNA修復缺陷的腫瘤，例如攜帶BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）突變的腫瘤，依賴於由聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）介導的通路。在臨床試驗中，PARP抑制劑（PARPi）已證明可有效治療攜帶胚系（g）BRCA1/2，體系（s）BRCA1/2和gPALB2突變的患者。然而，體能狀態（PS）不佳的患者和器官嚴重受損的患者通常被排除在臨床試驗和癌症靶向治療之外。約翰霍普金斯大學報告了2例轉移性乳腺癌患者的病例，患者們的PS較差，內臟疾病嚴重，攜帶gPALB2和sBRCA突變，使用PARPi治療獲得了顯著的臨床益處。患者A的胚系檢測顯示PALB2基因雜合致病突變（c.3323delA）和意義不明的BRCA2變異（c.9353T>C），腫瘤NGS檢測顯示PALB2（c.228_229del和 c.3323del）和ESR1（ c.1610A>C）突變。患者B在胚系檢測顯示致病性BRCA 突變呈陰性，但NGS檢測顯示體系BRCA2拷貝數丟失和PIK3CA突變 （c.1633G>A）。對這兩名初始PS為3-4且患有嚴重內臟疾病的患者使用 PARPi 進行治療，獲得了長期的臨床益處。PS較差的患者(如本文病例的患者)，針對致癌驅動基因的靶向治療仍可能有臨床意義。需更多研究評估PARPi在治療攜帶非gBRCA1/2突變且PS較差的患者，將有助於識別可能從這些治療中獲益的患者。
背 景
DNA修復異常是癌症的一個標誌，因為其在癌症發生中起到至關重要的作用，可導致有助於癌症發展的突變出現。同源重組（HR）DNA修復缺陷的腫瘤，例如攜帶BRCA1或BRCA2（ BRCA1/2 ）突變的腫瘤，依賴於聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）介導的單鏈斷裂修復通路。PARPi在HR缺陷的癌細胞中引起不可修復的DNA損傷，從而通過合成致死機制導致細胞死亡。
在OlympiAD和EMBRACA試驗III期隨機研究中，攜帶gBRCA1/2突變，伴HER2/neu陰性的轉移性乳腺癌患者，接受PARPi治療與接受標準化療的患者相比，其中位PFS更長，生活質量更高。III期OlympiA 試驗比較了PARPi 奧拉帕利與安慰劑在BRCA1/2突變伴HER2/neu陰性的早期乳腺癌患者中的療效，結果顯示無侵襲性疾病生存率顯著改善（奧拉帕利組為85.9%，安慰劑組為 77.1%）。TBCRC048 試驗是一項非隨機、多中心、II期試驗，評估了以下患者對奧拉帕利的反應：（1）非BRCA1/2 HR相關基因（如PALB2、ATM或CHEK2等）胚系突變的患者（隊列 1），或（2）攜帶這些基因或BRCA1/2體系突變的患者（隊列 2）。gPALB2突變患者的中位PFS為13.3個月，sBRCA1/2突變患者為6.3個月，這表明具有這些突變的患者可以從PARPi中獲益。
以上試驗證明了PARPi對攜帶g/sBRCA1/2和gPALB2突變患者的療效。然而，與EMBRACA試驗一樣，OlympiA、OlympiAD 和 TBCRC048試驗只招募了美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（PS）為 0-1的患者，僅有少數ECOG PS為2的患者。PS較差或器官嚴重受損的患者通常被排除在臨床試驗之外，很少有研究探討化療或其他新型藥物與支持性治療對這些患者的影響。本文展示了2個病例，證明PARPi在PS較差和處於腫瘤危象的gPALB2和sBRCA變異患者中產生了顯著的臨床益處。
病 例
患者A為一名53歲女性，有冠狀動脈疾病、高脂血症、高血壓、病態肥胖、神經病變、骨關節炎、骨質疏鬆和肺栓塞的既往病史，患者注意到乳房有腫塊，影像學證實了乳房和腋窩病變。腫瘤活檢顯示雌激素受體（ER）陽性（75%），孕激素受體（PR）為0 ，HER2/neu 1+（DISH HER2/neu與CEN17的比值為1；HER2平均拷貝數：1.9），Ki-67為30%。值得注意的是，患者的母親和姨母患有乳腺癌。2015年患者進行胚系基因檢測顯示1個PALB2基因雜合致病突變 （c.3323delA）和1個意義不明的BRCA2變異（c.9353T>C）。患者接受了6個周期的多西他賽聯合環磷醯胺的新輔助化療。隨後患者接受了左側乳房切除術和腋窩淋巴結清掃術，結果顯示病理完全緩解。患者接受了左乳房和左鎖骨上淋巴結區域的放射治療（XRT），然後開始服用他莫昔芬，但服用不到3個月後患者自行停止治療（表1）。
表1 胚系和體系基因測序
大約3年後，患者出現左臀部疼痛和背部疼痛，並被發現在L4處有壓縮性骨折。L4 活檢顯示乳腺癌，ER > 90%，PR 5–10%，HER-2/neu 1+。NGS檢測到PALB2（c.228_229del 和 c.3323del）和ESR1（c.1610A>C）突變，腫瘤突變負荷（TMB）為15.8 m/MB（表2）。通過腫瘤的NGS檢測到的 c.3323del PALB2突變與患者初始胚系檢測中發現的突變一致，第二個體系突變表明可能存在雙等位基因失活。患者接受了L2-L5放療，隨後重新開始服用他莫昔芬。2個月後，患者接受了腹式全子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術，以便過渡到內分泌治療，包括來曲唑和哌柏西利以及靜脈注射唑來膦酸。雖然患者最初經歷了疾病控制，但8個月後的重新分期掃描顯示患者的癌症進展到了肝臟。除來曲唑外，開始服用nab-紫杉醇進行治療。然而，6個月後患者的肝臟和骨骼出現進展，促使其改用吉西他濱和卡鉑。
表2 患者病程 治療按開始日期的時間順序列出
患者A轉診到約翰霍普金斯大學西德尼金梅爾綜合癌症中心。實驗室檢查顯示總膽紅素為4.5mg/dL。不到2周後，患者出現了黃疸、噁心和疲勞等症狀。肝功能檢查（LFT）顯示總膽紅素（16.7 mg/dL），鹼性磷酸酶（ALP，776U/L）、天冬氨酸轉移酶（AST，893U/L）和丙氨酸轉氨酶（ALT，471U/L）顯著升高，伴低白蛋白（3.3 g/dL）和血小板（67 K/cumm），INR（1.24）和凝血酶原時間（12.9 s）升高。ECOG PS 為 4。考慮到患者攜帶PALB2突變，在討論預後和治療目標後，患者和其主治醫生決定停止化療並開始使用奧拉帕利，劑量300mg，每日兩次，患者被納入臨終關懷醫院。2個月內，病情明顯好轉，LFT開始恢復正常（圖1）。診斷報告顯示患者的力量和活動能力增加，其ECOG PS降至2。患者主要治療相關毒性是貧血，需要輸注紅細胞。在接受奧拉帕利治療7個月後，患者肝臟疾病的影像學穩定，符合RECIST標準（圖2）。 然而，第9個月的重新分期掃描顯示了新的肝轉移，表明疾病進展（圖2）。鑒於患者HER2 -low狀態 ，治療從奧拉帕利轉為德曲妥珠單抗。不幸的是，她在第一次服藥後出現急性失代償，不久後去世。
圖1 患者A的LFT 時間曲線
圖2 患者A的CT成像。腹部/骨盆CT顯示5/8節段病變，基線時測量 2.5 × 2.4 × 2.7 cm （開始使用奧拉帕利治療）（A）治療後7個月時為 2.2 × 2.1 × 2.3 cm（B）治療後9個月為3.3 × 2.3 × 2.5 cm （ C ）在A和B之間觀察到RECIST疾病穩定。在B和C之間觀察到RECIST疾病進展。
患者B為一名66歲男性，有Ⅱ型糖尿病，高血壓，肥胖，C型肝炎伴肝纖維化，處方藥使用障礙和73.5包年煙草危害既往病史，患者注意到乳房腫塊，影像學檢測證實乳房異常。左側乳房腫塊活檢顯示低分化浸潤性癌伴印戒細胞特徵，ER> 90%，PR > 90%，HER2/neu 1+，Ki-67為40-50%。分期掃描顯示腰椎有轉移，活檢證實為乳腺癌，ER 80%，PR 80%和HER2/neu 0。患者家族史，母親患乳腺癌，姨媽患結腸癌，舅舅患結腸癌。患者於2018年進行的胚系基因檢測顯示未發現致病性BRCA突變；然而，通過腫瘤NGS技術檢測到體系BRCA2拷貝數丟失、PIK3CA突變 （c.1633G>A）和TMB為7.4 m/MB（第 84 百分位數）（表2）。 患者開始使用他莫昔芬和地舒單抗（後來轉為唑來膦酸）聯合治療，並因脊柱轉移灶接受了XRT，隨後因L1和L2椎骨的病理性骨折接受了椎體成形術，之後加用哌柏西利（125 mg）。然而，經過3個周期的治療後，重新分期掃描顯示患者胸椎和腰椎疾病進展。停用他莫昔芬和哌柏西利，開始接受依西美坦、戈舍瑞林和依維莫司聯合治療。雖然患者使用該治療方案後經歷了大約2年的疾病控制，但其病程因頜骨壞死和繼發於放療和椎體成形術後病理性壓縮性骨折狀態引起了背部疼痛。患者還出現了腦膿腫，需要靜脈注射抗生素，並出現雙下肢水腫和疼痛。大約2年後的重新分期掃描顯示輕度進展的瀰漫性骨轉移病灶，新的多發FDG-高攝取肝病灶以及非FDG-高攝取縱隔淋巴結增大，疾病進展。不幸的是，此時患者病程因新冠病毒感染而進一步複雜化，其臨床症狀繼續惡化，表現出健忘、行走困難和疼痛加劇。這些疾病的累積負擔以及進行性癌症導致體能狀態惡化，ECOG PS為4。
腫瘤科團隊和患者在討論預後及治療目標後，決定停用依西美坦、戈舍瑞林和依維莫司，並基於其血清肌酐升高1.4 mg/dL（肌酐清除率為46.8 mL/min），開始使用奧拉帕利單藥治療，劑量200mg，每日2次。患者對奧拉帕利治療反應良好，身體功能靈活性得到改善，PS提高到3。4個月後的重新分期掃描顯示肝臟和骨病灶的放射性示蹤劑親和力顯著降低，左乳房腫塊和腋窩的放射性示蹤劑活動度下降，與治療反應相符。在使用奧拉帕利治療疾病穩定1年後，掃描顯示顱骨、面骨、頸椎和上胸部瀰漫性廣泛混合性溶骨性和硬化性病變，表明可能疾病進展，以及惡化的下頜骨骨壞死。患者因精神狀態改變、嗜睡和高鈣血症再次住院。其最終入住臨終關懷醫院並在3個月後去世。
討 論
美國臨床腫瘤學會（ASCO）建議不要對體能狀態較差（ECOG PS 3-4） 的患者進行靶向治療，因為PS差與較差的生存期、緩解率降低和化療相關毒性更嚴重有關。PS差和器官功能不佳的患者通常也無法納入臨床試驗，進一步限制了治療選擇。然而，對攜帶致癌驅動基因的患者進行靶向治療，可能會產生快速而深遠的療效，從而有可能逆轉腫瘤負荷並改善預後。例如，部分文獻表明靶向治療攜帶ALK、EGFR和BRAF基因突變的危重患者，獲得顯著緩解。
本文2個病例表明，攜帶非gBRCA的同源重組DNA修復異常的患者，PARPi可導致其顯著緩解。患者A攜帶致病性gPALB2突變以及可能代表雙等位基因失活的體系突變，患者B攜帶sBRCA2和sPIK3CA突變。與BRCA1/2一樣，PALB2基因也參與HR DNA修復，PALB2突變與患者乳腺癌風險增加和生存率降低相關。PALB2突變患者也可能受益於PARPi的治療。TBCRC048是目前使用奧拉帕利治療攜帶sBRCA1/2突變和gPALB2突變的乳腺癌患者，證明其療效的為數不多的前瞻性試驗之一。另一項研究PARPi他拉唑帕利在HR通路基因突變的HER2/neu陰性晚期乳腺癌患者中的單機構II期試驗發現，全部5例攜帶gPALB2突變的患者靶病變均減少，3例患者獲得RECIST緩解。這項II期試驗的後續研究目前正在進行，該研究重點是評估他拉唑帕利單藥治療g/sPALB2突變相關晚期乳腺癌患者的ORR。Flatiron健康基金會醫學臨床基因組資料庫的一項真實世界研究回顧性分析顯示奧拉帕利對4例攜帶gPALB2突變患者和9例sBRCA突變患者有益。
TBCRC048要求參與者的ECOG PS為0-1且器官功能充足，而他拉唑帕利試驗要求ECOG PS為0-2。此外，奧拉帕利的藥代動力學僅在輕度和中度肝損傷的情況下進行研究。 在本文報告中，患者A接受了9個月的奧拉帕利治療，患者初始PS為3-4，並且有肝衰竭症狀。患者B接受了1年奧拉帕利治療，初始PS為3-4，有多種合併症且預後不良。儘管這兩名患者在治療開始時體能狀態不佳，但對奧拉帕利的耐受性良好且副作用有限，並隨著治療緩解，體能狀態改善。這些病例表明，儘管臨床情況危急，使用PARPi靶向治療非gBRCA1/2突變的靶點的潛力。未來的研究還需要識別可能從PARPi獲益的其他患者群體，以及克服PARPi耐藥性並制定最佳聯合治療方案。
由於腫瘤負荷導致ECOG PS較差的患者，仍有可能對致癌驅動因素的癌症靶向治療產生臨床獲益，例如使用PARPi靶向治療gPALB2和g/sBRCA突變患者。臨床試驗支持PARPi治療g/sBRCA1/2和gPALB2突變且PS為 0-2患者的療效。本文描述了2例PS為3-4且患有嚴重內臟疾病的患者，對PARPi的治療表現出顯著的臨床緩解。雖然並非所有處於此類腫瘤危象中的患者都可以從PARPi中受益，但需更多研究來評估PARPi在治療攜帶除gBRCA1/2突變之外的基因變異且PS較差的患者，將有助於識別可能從這些治療中獲益的患者。
參考文獻：Cheng, J. M., Canzoniero, J., Lee, S., Soni, S., Mangini, N., & Santa-Maria, C. A. (Accepted/In press). Exceptional responses to PARP inhibitors in patients with metastatic breast cancer in oncologic crisis.BreastCancerResearchandTreatment. https://doi.org/10.1007/s10549-023-06910-6