問題重要還是技術重要?科學家北大「論劍」

2019-11-25     知識分子

9月7日,未來科學大獎科學委員會在北京公布2019年獲獎名單。北京大學校友、北京生命科學研究所學術副所長邵峰因其發現人體細胞內對病原菌內毒素LPS炎症反應的受體和執行蛋白的貢獻摘得「生命科學獎」。這是北大校友第一次獲得未來科學大獎「生命科學獎」。

11月16日下午,「生命的禮讚」——北京大學理學部與未來科學大獎聯合學術報告會在北京大學舉行。報告會分為主題演講、對話討論兩個環節。在對話環節,重磅科學家同台「論劍」,圍繞世界前沿免疫學研究、學科交叉與融合、新藥研發、科學家精神等熱點話題展開討論。

主持人

謝曉亮,北京大學理學部主任、美國國家科學院院士、美國醫學院院士


對話嘉賓

邵峰,北京生命科學研究所學術副所長

王曉東,北京生命科學研究所所長

董晨,清華大學醫學院院長

饒毅,首都醫科大學校長、北大教授

劉勇軍,賽諾菲集團全球研究部總裁


以下為對話環節文字實錄(節選)

謝曉亮:饒毅對中國科學的貢獻有目共睹,比如說未來科學大獎,他就是發起人之一。三年前,在北大舉行的第一次「生命的禮讚」聯合學術報告是饒毅主持的,我那時還沒有回北大,有幸被他邀請作為講演嘉賓。我記得很清楚,他介紹我的時候說,我是一個化學家,不懂生物。我當時反擊他說,饒毅在大學的時候,數理化沒學好。可現在他用很多的化學方法,研究神經科學的問題,號稱目前比我用的化學還多。邵峰的大學也是學的化學。那麼饒毅,今年邵峰得了未來科學大獎,你能不能談談感想。

饒毅:有一個非常有趣的現象。勇軍和董晨是免疫學家,他們也要用其他的方法來做免疫學,但是他們的核心問題是以免疫學的問題出發。邵峰、曉東和曉亮是以化學或者生物化學為主要的研究途徑,來研究不同的生物學問題。那麼,這兩類出發點是很不一樣的:一類是自己有一個問題的學科,然後用技術來解決問題;一類是有技術,然後來找問題解決。所以這跟很多同學以後決定怎麼樣做研究,關係很大。

我比較中庸,我們以科學問題出發,原來技術很弱,於是花了十幾年的時間,主要建設實驗室的技術。剛才他們說我的實驗室的強項,外面不會有人會知道,我只私下給他們看些結果,是激勵他們做好科學的一種方法,我們那些結果還沒發表。


我的化學的確很差,大學沒學數學,自學的高等數學。化學只學了一個學期,另一學期裝病逃課,有機化學就沒學,直接考試。後來發現化學非常重要,我實驗室專門建立了方法,來分離腦裡面新的化學分子。我們現在分子已經拿到了,碰到一個巨大問題是這分子不同於已知分子。化學對我們是剛需。

生物化學也一樣,邵峰做了很多生物化學我們都看到了,曉東以前以生物化學為特長,目前他做了一個kinase,就只做磷酸化位點,不找它上面的激酶,這樣的生化比我們做得差。我們在細胞裡面發現有新的蛋白激酶,作用於特定的位點。我們用生物化學分離純化到的。我們是全套做了一遍生物化學。

這一套生物化學方法並不是天上掉下來的,是王曉東的學生的學生。因為那個學生跑了,學生的學生做鳥獸散,把最好的學生交給了王曉東,把當時認為不是很好的學生就交給了我的實驗室。我發現裡面有很厲害的學生,所以我的生物化學也是從曉東那兒學來的。

但我們青出於藍勝於藍,我們在生物化學方面特別年輕,很自豪。王曉東的問題我們也能解決,我們實驗室是全世界少有的有全套蛋白激酶的cDNA。

用方法找問題和用問題找方法都是非常重要的,這兩個事情都應該做好,例如我實驗室。

作為饒毅的好朋友,我和大家說,他確實在過去十年里積累了很多化學的手段。比如我的實驗室想做single cell proteomics,我們剛買了一台質譜議,後來我才發現,他最近剛買了好幾台,用質譜議找neural transmitter。我印象非常深刻。但是饒毅,我也經常想起毛主席說的一句話:虛心使人進步,驕傲使人落後。

邵峰,你當時開場的時候說了一句話,我特別有感觸。你說,每當你發表一篇文章的時候,就覺得還不夠好,你就在想下一篇的文章是什麼樣。這使我想起曉東的博後導師的一句名言,用英文說,「You are as good as your next paper.」很殘酷。他說這句話的時候,已經得了諾貝爾獎了。你能不能詳述一下,你當時的這種心情或者說這種追求?你當時沒有想,要能做出來得一個大獎吧?我想不是的。那麼,你是不是和年輕的學者們分享一下你的這種經歷。

邵峰:其實我自己是一個比較喜歡往前看的人,很多地方找我去講以前的事,我都不太願意去講,也不太願意回憶。其實我得過很多獎、證書,我拿了以後,就隨便扔那兒,我辦公室和家裡到處都散落著獎盃和證書。我沒有把任何一個獎狀或者證書裱過,基本拿了以後就往那兒一扔。這是我的性格,我非常願意一直往前看,不願意回憶以前。

在學術上也是。在學術上要挑戰,已經做完的東西當然就不能再帶來這樣一種應對挑戰的感覺。我每次文章發完以後,做報告的時候再去回憶一下這篇文章的內容怎麼講,其他的時候不太願意多想,總是想下面應該做什麼。因為這樣的一個原因,很快忘掉了過去,所以你想找下一站。當然在人生當中不能這樣。科學上我覺得要有這樣一個勁頭,我自己是這樣一個感覺。這也是為什麼我們研究方向在不停的轉。

其實我剛才也回憶一下做生化,實際上我認為,我最近有一點點感悟。我們不應該把自己貼成標籤,我是一個免疫學家,我是一個神經生物學家。我後來領悟到這種標籤貼完了之後,是固化一個學術領域,本質上你在回答問題,你只要感興趣那個問題,就去回答那個問題,回答這個問題需要你幹什麼,需要你學習什麼,你就去幹什麼,就去學習什麼。

我不太喜歡看自己的過去,但是我喜歡看別人的過去,這好像是不太好的嗜好。看別人的過去或者看領域的過去,我經常看到領域的boundary阻礙了科學的發展。比如早年的細菌學家明明看到了細胞會死,他就覺得我是一個細菌學家,不能躍開我這個小圈子,實際上他錯失了推動科學進步的機會。

本質上你就是回答問題的。你也可以說生化可以說是一根線,從細菌感染做到cell level,做到小鼠,現在也涉及到T細胞。我以前都沒有做過這些東西,但是我覺得我下一個問題似乎看到了,讓我感興趣的一個問題,值得探索的一個方向,我就去做了。這個過程中,我們確實會學習很多。包括我們和劉世博的合作,我又回顧了一下什麼叫脫矽的反應,在大學有機化學中用脫矽做保護化學反應催化的過程是什麼。

在這裡我可以貶低一下所謂的生物化學。我自己本質上是一個做生物化學的,因為絕大部分的生物化學的酶學反應,我都可以寫出機制出來。什麼樣的基團進攻了什麼樣的基團,通過什麼樣的取代反應,我都可以不看教科書(寫出來),不能說百分之百,百分之六七十都可以。所以我認為生物化學更多地是一種思維方式,而不見得是一種手段,這種手段總是照貓畫虎來學習,更多是一種思維方式和感覺。

說得好,戴什麼帽子不重要,解決什麼問題最重要,提出什麼問題、回答什麼問題最重要。

基礎研究不管是免疫研究,還是癌症研究,目的都是為了治療疾病。正好這兩天刷屏的新聞,都是中國自主研發的抗癌新藥獲批在美上市,可以說這是中國生物醫藥的一個歷史性時刻,網上都這麼說。我們都知道,新藥研發是一個很難的事情,我們在座的勇軍是製藥的專家了。我就想問一下曉東,你是怎麼選擇做這件事的,談談你成功的感受。

王曉東:你的這個問題,我能不能稍微往後放一段再回答。我剛才聽到邵峰的感悟,我也特別想和大家分享一下我這方面的感悟。

我覺得科學之所以這麼有吸引力,其實是一個非常individual的事情。我和邵峰很不一樣,邵峰是一個很勤奮的人,而且他究根問底,我這個人很懶。我雖然現在是清華的人,看到北大這些學子特別有親切感,我內心是一個文科生。你看曉亮父母都是化學家,我母親是文科生,我外公也是文科生,他們都是文科生。所以,我自己其實一直認為我是一個文科生。

我經常有一點錯位的感覺,在很多時候就稀里糊塗地做了一些事,放到了某種位置上。

我覺得做科研就像看偵探小說一樣,我特別喜歡看懸疑、偵探、武俠,金庸的書我基本是可以給你重複出來的,各種人物和人物性格了如指掌,你們要是不信,一會兒可以問我。我對這種事情特別有興趣。

那麼一不留神,進了科學這條路,又跟像饒毅、邵峰這樣的人混在一起,有時候也得做一些什麼事,但是我覺得這種事壓力特別大。像饒毅說要做世界上最重要的神經生物學的事,我一聽,壓力太大了。邵峰永遠向前看,他本來今年又一篇Nature論文,每次一說,我都壓力特別大。

我覺得做科研對我來說,最大的吸引力和最大的快感,就是像偵探小說一樣,最好的問題最好是大家都沒有想到有這樣的問題,如果大家都想這是一個重要問題,我就想這個太累,交給饒毅做算了。

我們最近研究神經脫髓鞘,說多重要都是馬後炮,其實我們碰到了,一看重要,就趕緊說重要,其實我以前不知道神經脫髓鞘是個問題。還有我們現在做的生殖系統的衰老,現在竟然讓人開玩笑說「你現在是做老男人的問題」,其實我是做老老鼠的問題。我以前也不知道雄性老鼠和人的生殖系統衰老是有一個程序的,我們也是一不留神發現了這個程序。

其實問題本身談起來,我就覺得累,但是有時候這個問題是偶然發現的,天上掉下來的,我覺得這種事情很有意思,一下子有點懸念。大家寫懸疑小說一開始,總是月黑風高的夜晚,有一個人怎麼怎麼著了,這個問題出來了。讓我最感覺好玩,最欣賞的科學問題就是這樣的問題。

在這個過程中,偶爾的能有所得。最好是有很多的轉彎:覺得是對的,結果一做就是錯的;每次想的可能是這樣,一下子錯了,覺得心裡特別高興;試驗又失敗了,覺得特別高興。不是變態,這是真的。但是我的學生們可能就要suffer。所以你看我業餘是一個段子手,因為實驗室經常需要我去cheer them up,天長日久就練出來了,最後就變成很自然的了。我對科學是這樣一個想法和看法。

王曉東實驗室2018新年視頻(看段子手跳抖肩舞〜)

那麼做實業更是這樣了,其實做實業更麻煩。如果說做科學,比如我實驗室的組織結構和嚴謹可能是1,饒毅可能是2.5,邵峰肯定是9.5,我可以感受到他的執行力是很強的。但是,我的執行力是很差的,饒毅經常知道,(我)不是遲到就是缺席。但是公司的話是需要執行力很強的,是需要組織結構、執行力都很強。

其實百濟神州這個藥在美國獲批,從科學程度來說是有一些科學內涵,當時在研發的時候,如果這些科學上的坎兒過不去,也做不出今天這樣的藥。但是這個科學的內涵跟像邵峰他們要解決的這些科學問題比,那就是小兒科的問題了。但是從藥的設計,從它的一個結構共結晶,到藥化、藥理、毒理,最後生產、臨床試驗,有一點像百米欄,都要一個個跨過去。也許這個欄沒有那麼高,但是每一個如果摔倒了,就過不去了。(我們)都是借錢開的公司,自己又沒有掙錢,不像勇軍公司是掙錢的,我們公司都是借的錢,如果做不出來,這個公司就解散了,還是有一定的壓力。

第一個在中國原創的新藥在美國被批了,它的意義在於百濟能做,那意味著以後很多人都可以做。這個欄到底多高,如果百濟沒有做,大家不知道這個欄有多高,百濟做出來了,大家就知道了這個欄並沒有多高,董晨也可以跨過去。

從大的環境來講,我覺得中國的生物醫藥的行業跟現在的經濟發展和我們國家的綜合國力,和老百姓的需求有很大差距。不是一點點差距,是很大的差距。我們這些都是學生物的,我們坐在這兒,總是別人要來問你,饒毅研究神經生物學的,Alzheimer為什麼971做出來了,你的藥呢?你還是腦科學的主任,國家給你投了這麼多錢,你總是要面對。

他就是挖坑。GV971是真藥的可能性低於5%,是一個弱藥的可能性大概是5%,是一個真正強藥的可能性是0%。

我們有這麼多的學生物的,以前出國的多,現在這麼多人回國。我們製藥行業最終的根本,就是平常在實驗室做的這些東西,只不過是把這些東西稍微地程序化、規範化。這個套路我們一旦學會了,新藥一起來,不光是對社會經濟上有正反饋,同時也是對我們這些研究學習生物學的同學們、老師們,也是一個正面的促進。因為如果我們只是花錢,而且對社會沒有產出,最後這個系統肯定也是不能持續的。

董晨,你能不能談一下免疫的這些新藥,你一直在想這些方面的事情。

董晨:作為一個正規的免疫學家,(我覺得)免疫肯定還是很重要的,而且在人類疾病中也起著非常重要的作用。我們現在看到最早銷售最好的藥,TNFα blocker,就是治療風濕性關節炎,後來被批治療其他的適應症,銷售非常好。後面的PD1,針對TH17和TH2的,都會陸陸續續批。

過去有人說過,也許在座的其他領域的人不一定同意,人類疾病90%以上都和免疫有關,因為有組織的損傷,需要修復,這些需要免疫系統和免疫細胞來參與的。如果它的調控不適當,就有可能形成慢性的病變,給組織造成永久損害。

為什麼突然一下子出來這麼多藥?我覺得還是源於我們對免疫系統的了解越來越多,免疫細胞互相調控越來越清楚。另外還有一些技術的進步,比如單克隆抗體。下一個會是什麼?比如免疫細胞的治療是一個未來的增長點。通過CAR-T,gene editing,如果能夠跟免疫細胞T細胞的生物學結合起來,我覺得將來不僅會治療腫瘤,也(會成為)包括自身免疫疾病等等這些疾病的(治療)手段。我們從小分子、從化學到免疫學抗體藥,最後再回到T cell細胞治療,這是從技術上不斷進化和演化的過程。

對於細胞治療來說還有很多規律,包括監管,包括生產技術、工藝等等,還有很多技術上的挑戰。但是我覺得可以看到這個曙光,也會為整個生物界提供很好的機會。就像我們實驗室還沒有畢業的學生,通常會拿到百濟的offer,還沒有做完的博後會拿到百濟的offer,雖然我們在做基礎科學,實際上也間接地為產業的發展做了貢獻。當然,希望這些去百濟發財的同學,最後不要忘記自己的老師。

勇軍,因為你是做藥的專家了,有沒有什麼補充?

劉勇軍:免疫學為什麼對製藥業貢獻這麼大,為什麼出了這麼多免疫藥?實際上免疫學家運氣非常好。

為什麼這樣說?想想整個免疫系統是兩種communication model:細胞之間有remote interaction,通過細胞因子遠距離移動到受體的互作;還有膜與膜的互作,像PD1和PDL1。實際上人的疾病非常複雜,比如說一個炎症,有很多細胞參與,有很多因子參與,但是免疫學家就是很幸運,比如抑制一個因子,就能造成很大的影響,改變了很多病人的生活。有一些人又抑制第二個細胞因子,第一次、第二次試驗都失敗了,第三次試驗的時候,成功了。這個是治牛皮癬最好的藥,也是幾十億的藥。後來我們公司和Regeneron抑制另外一個因子,做成了非常大的藥,對於過敏性皮炎、過敏性哮喘、過敏性鼻炎,都是非常非常好的藥。所以我覺得免疫學家非常幸運,你抑制一個因子就是大藥,你抑制膜上的分子PD1,就是今年Merck的銷售,據說是100億。

現在不是做免疫的人也都說自己做免疫。十年前,有一天我接到了王曉東的電話,他說,我想跟你談談。他領一個人來,說我們談談腫瘤免疫治療,讓我推薦一下做腫瘤免疫好的華人科學家。我說你找陳列平。我覺得免疫對醫學的貢獻最早是單克隆抗體是研究免疫研究出來的,所以你們要有興趣的話,還是應該學習一點免疫。

我小時候也是這樣認為,所以我有生以來第一次發表文章是一篇文獻綜述,1983年上海免疫學雜誌,組織胺受體與免疫的關係。但是我花了很長時間想,對比免疫系統和神經系統,後來想來想去,覺得還是神經系統比較高級。所以我肯定覺得免疫重要,有可能是第二重要。

神經系統對於我們的思維,對於整個人類社會的重要性是沒有其他任何系統可以替代的。沒有神經系統,沒有人的神經,根本不存在免疫學家這個名詞。那麼,除了深刻之外,它對於人類的進化、智力的提高,也很重要。有一位歐洲小孩子,8歲讀大學,9歲大學畢業準備讀研究生,人家肯定是腦袋好。如果免疫學的腦袋都可以那樣,哪能不做生化學家呢,生化學家有那種腦袋,也足夠做免疫學家了。(此處應有笑聲)

神經系統和疾病的關係非常大,因為實際上銷量最大的藥不是免疫系統的藥,是神經系統的β受體阻滯劑,這是神經支配心臟和血管發明的藥。這個藥不僅在六十年代做出來以後,成為全世界原創發明的藥,阿司匹林是個意外,這個是研究出來的藥,是歷史時間和用處和藥廠關心收入最大的藥。到今天為止,像我這樣的人都在吃這種藥。

另外,它的好處是大部分疾病是治不好的,所以藥得不斷重新推出來,過一段時間來了一個安眠藥,可以不斷地推進。

大家都有各種各樣的痛,這個痛就是神經系統的事情了。神經系統有一個奇妙的事情,是有一個發現,所有的痛在神經上傳導都是用同一種纖維,都需要同一個鈉通道,而且這個鈉通道在其他感覺系統里不用。所以如果誰能生產出阻斷這個鈉通道Nav1.7的話,那所有的痛都沒了。這個實驗已經做過了,這個基因在人裡面突變的時候,所有痛覺都沒有了,這比免疫系統神奇的多很多,完全無痛是個什麼感覺。

另外還有一些很重要的疾病,我們老了以後最大的問題就是老年痴呆。解決老年痴呆是一個很重要的事情,但是目前都是一些騙子在瞎說,真正有突破的時候,肯定是比免疫系統顯得還重要。

我同意神經系統比免疫系統重要,但是免疫學家比神經學家更有achievements。

在座的很多年輕學者,你們可能要做決定以後是做神經還是做免疫。饒毅教授經常說的要有批評精神,不能光聽某一個人的。我很快地說一下我的看法,因為我要是從頭開始的話,我想做神經。但是神經科學現在的挑戰是手段還不夠好。對於發育生物學、免疫來說,我們還有雙螺旋,有中心法則,神經科學現在還沒有一個中心法則,這對年輕人是一個機會。挑戰是要有單細胞的精確度,要有空間和時間的解析度,所以美國腦計劃在做技術,當然肯定會有的。但是很難說什麼比什麼更重要,免疫學、發育生物學和很多疾病都有關係,所以已經做了免疫的,或者在做比較傳統的生物化學,大家也不要覺得特別depress。

提問:請問邵峰老師,您剛才提到您對生化理解更多的是一種思維,而不僅僅是一種手段,而且我也看到說,有些人對您的評價,您對酶學以及蛋白的功能有一種人工智慧般的理解。我們很好奇,您是怎麼做到如此的一種這麼強的能力?像我們這樣的學生怎樣可以通過化學或者生物化學這樣一種思維方式去達到這樣一種對問題的解決?

這跟我以前學化學的轉過來有關,而且我碩士階段又是做蛋白結構的,我自己的一個堅信的東西,everything has to make sense down to bottom,就是說不能說22000個基因,我突然發現這個基因可能有這個功能,這個基因必須在它的結構和序列上能夠滿足這樣的功能。

生物學很多地方出問題的原因就在這兒,有些文章一看就是不可能的,因為那個分子不可能做那樣的事情,那個分子就是那些胺基酸,它的性質就是這樣的,不可能有那個魔力。所以我總是抱著這樣一個比較嚴謹的態度,因為我是做機制的,所以我們在分子水平一定要講得通。

另外一個原因,因為我喜歡追這樣的東西,所以我最後所有的東西都是有邏輯的,有邏輯就容易記得住,沒邏輯的就容易記不住。我現在第一個容易忘的就是人名,因為這個沒有邏輯。

每個學科領域做到一定程度遲早大家都會有很好的sense,他是化學出身,對生物的sense會有。同樣免疫、神經做久了,對自己的領域也會有sense。我覺得我的sense還可以,95%的時候是對的,5%的時候是對的。如果GV971是真藥,那就是我5%錯的時候,我認為它幾乎不可能是一個真藥。如果是我錯了,我20年以後再到這裡道歉一次。

我想補充一下。剛才王曉東跟你打了一套醉拳,這個醉拳裡面深藏的功夫你應該理解到。科學家的sense在很重要的情況下,就是機遇來了你能夠抓住機遇。實際上這些科學高手,可以給年輕的科學家創造了一個非常自由的環境,很高的技術平台,讓他們發現。但是機遇來的時候,你應該把握住。你看曉東的myelination是人類整個的神經退行疾病最重要的一個問題,如果能把這個問題解決了,對人類的貢獻(就非常大),特別是現在人活得越來越長,老年性疾病是最重要的問題和機遇。

文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-hk/9P-Rom4BMH2_cNUgL_I1.html