中年女性，既往健康，急性起病，發熱、乾咳、氣短10天，抗炎治療效果不佳。肺動脈CTA診斷肺栓塞明確，雙肺多髮結節影、斑片影及楔形影。肺栓塞診斷同時發現血小板進行性下降，抗凝與出血風險如何權衡？患者發熱、手部皮損、肺部多髮結節影、炎症指標升高，血NGS提示人葡萄球菌，肺炎診斷能否成立？人葡萄球菌是否為致病菌？入院後發現雙下肢靜脈血栓形成，腎靜脈血栓形成、腎梗死，為何出現多部位動脈、靜脈血栓？嗜酸粒細胞增高與上述表現有何聯繫？
患者女，47歲，入院時間：2019年6月13日
主訴：間斷髮熱伴乾咳、氣短10天
現病史
入院10天前洗澡後著涼，發熱39℃，乾咳，略氣短。靜滴阿奇黴素3天，症狀改善。停藥一天，再次發熱，38℃，氣短加重。再次應用阿奇黴素及頭孢類抗生素治療效果不佳。當地醫院檢查D二聚體增高，血小板減少；肺動脈CTA發現肺栓塞和肺浸潤影。當地診斷「肺栓塞，肺炎」，因血小板過低及進行性下降未予抗凝。病來患者無頭暈頭痛、無暈厥、無噁心嘔吐、無腹痛腹瀉，飲食睡眠差，體重較前無明顯變化。
既往史
身體健康，無高血壓、冠心病及糖尿病病史。
個人史
無煙酒嗜好，家住盤錦，偶爾少量食用生鮮，無口服激素、避孕藥等病史。
婚姻及月經生育史
已絕經，孕1產1，無反覆流產史。
手術史
22年前行剖宮產手術，近期無手術外傷及制動病史。
家族史
父母、1兄弟、1姐妹健康狀況良好，無與患者類似疾病，無家族性遺傳病史。
體格檢查
T 36.6℃，P 110次/分，R 24次/分，Bp115/81mmHg。身高：158cm，體重50kg，BMI 20.03。神志清，一般狀態可，呼吸略促、貧血貌，淺表淋巴結未觸及。雙肺聽診左上肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音弱，可聞及濕囉音。心律齊，P2>A2，胸部左下緣可聞及收縮期雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張。左手腫脹，大魚際處可見結痂、無破潰。右下肢凹陷性水腫。周身少量淤斑和紫癜。
輔助檢查
血氣分析：pH：7.47，PaO2：58mmHg（雙鼻導管吸氧7L/min）PaCO2：32mmHg，HCO3-: 22.3mmol/L；
血常規：WBC 13.22×10^9/L，NE 7.31×10^9/L(3.5-9.5)，NE% 55.3%，E2.8×10^9/L(0.02-0.52)，E% 21.2%，Hb 79g/L(115-150)，PLT 6×10^9/L (125-350)；
尿常規：蛋白 3+，潛血2+，尿系列：RBC 3-7/HP，畸形率80%；
CRP 75.7mg/L(0-5)，PCT 0.514ng/ml(0-0.046)，ESR 25mm/h；
凝血四項：PT15.9s(11-14.3)，凝血酶原活動度 70%(80-120)，PT-INR 1.26，APTT 42.6s(32-43)，Fg 1.54g/L(2-4)；D-dimer>20ug/ml(0-0.5)
生化指標：ALB 21.1g/L(40-55)，ALP 208U/L(50-135)，GGT；119U/L(7-45), LDH 375U/ml(135-225), 余CK、轉氨酶、 膽紅素、腎功、血糖、血脂、離子正常；
心臟指標：BNP 173pg/ml (0-100)，cTnI 0.036ng/mL (0-0.026)
血T細胞亞群：正常範圍
肝炎、梅毒、HIV傳染病指標：陰性
2019-6-13肺動脈CTA
心臟超聲及雙下肢靜脈超聲：
右心大，三尖瓣返流（中度），肺動脈高壓（間接估測60mmHg），靜息狀態下左室整體收縮功能正常，心包積液（少量）。右下肢淺靜脈、雙下肢膕靜脈及左小腿肌間靜脈血栓。
中年女性，既往健康，急性起病
臨床表現為發熱、乾咳、氣短
肺栓塞（中危）
雙肺多髮結節、斑片影
血小板減少
嗜酸粒細胞增高
尿常規：蛋白、潛血
針對明確診斷的肺栓塞，應積極尋求病因並進行危險分層。詳細詢問患者用藥史、完善遺傳性及獲得性危險因素的相關檢查。患者肺栓塞危險分層為中危亞組的中高危，不宜溶栓，但需要抗凝。針對血小板減少，應積極查找原因，同時對症治療，輸注血小板，應用重組血小板生成素、酚磺乙胺等。抗凝治療與升血小板、止血對症治療同時應用。
顏曉菁教授
患者有急性起病過程，我們單獨剝離每一個臨床表現或實驗室檢查時，會有很多的病因，但是當把所有的臨床表現綜合在一起時，診斷範圍明顯縮小。比如發熱、血栓、血小板減少，我們應該想到血栓性血小板減少性紫癜。DIC也可表現為貧血、血小板減少、微血栓形成。抗心磷脂綜合症等自身免疫系統疾病也可出現，尤其是女性患者，會有高凝狀態，同時血小板減少，發熱。我們看血常規容易忽略的一個指標是嗜酸性粒細胞，嗜酸性粒細胞增高原因比較多，有家族性、繼發性等，繼發性因素較多，如感染、腫瘤、自身免疫疾病，感染又包括寄生蟲感染、真菌感染、其他特殊病原菌感染等都會刺激機體產生反應性嗜酸性粒細胞增高。還有一種是腫瘤性的，稱髓系淋系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多症，多是由於染色體的異常，染色體異位之後形成一些融合基因，最常累及的基因是PDGFA、PDGFB、JAK2，染色體的異常導致骨髓增殖性改變，此類疾病有特別的靶向藥物治療，如酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼。
王瑋教授
患者洗澡著涼後發熱，咳嗽，呼吸困難，肺CT顯示雙肺多髮結節影，查體發現患者左手大魚際處腫脹，有結痂、無破潰，追問病史患者5個月前做飯時手部皮膚燙傷，當時有破潰，對症塗抹藥物治療略好轉，但腫脹一直存在，曾就診當地皮膚科，考慮「濕疹」，局部外用藥治療。化驗檢查提示血CRP明顯升高，PCT輕度升高，外周血NGS提示人葡萄球菌（序列數100）、沃氏葡萄球菌（序列數10）。患者發熱原因考慮是什麼？感染？非感染？人葡萄球菌或沃氏葡萄球菌是否為致病菌？
褚雲卓教授
相對於傳統微生物檢測方法，NGS檢測目前是敏感性最高的一種方法。理論上只要存在病原菌就能檢測出來，血培養、痰培養、血清學檢測是臨床常用的檢測方法，此患者均為陰性，但陰性不能排除感染，痰培養陽性菌也不一定是致病菌，痰培養陽性結果與肺部感染的符合率比較低。血清學檢測方法同樣存在這種問題，敏感性和特異性都不是100%。NGS檢測到的人葡萄球菌和沃氏葡萄球菌均為凝固酶陰性葡萄球菌，是人體皮膚常見的正常定植菌。如果血培養出現此類菌，我們需要評估是感染還是污染，可以通過報陽時間（是否48小時以內）、是否雙側多次為同一細菌，患者是否存在留置導管危險因素等判斷。此患者無導管留置，有皮膚受損。凝固酶陰性葡萄球菌可導致菌血症，但導致肺炎的情況比較罕見。因NGS檢測敏感性高，實驗室角度無法判定是否為污染，醫生應結合臨床謹慎評估。
劉璠教授
患者病情比較複雜，但是很明確的是患者洗澡著涼後出現發熱、急性起病，是社區獲得性發病，患者最初在當地應用抗生素治療有一定的效果，對於此患者，感染到底起到了什麼作用？能完整的解釋所有的表現嗎？還是起到了「扳機」樣作用激發了後續的一系列改變，個人意見更傾向於後者，感染參與了此次發病，但感染不能解釋所有的臨床異常，比如血栓、嗜酸粒細胞的增高等等。感染加重了病情，因此需要干預處理，同時應積極查找病原學證據。
趙洪文教授
對於所有病人我們必須注意病史和影像，此患者的影像，肺栓塞診斷明確，肺栓塞的原因是什麼？所有的影像表現都能用肺栓塞解釋嗎？雙肺周邊的楔形影可以由肺栓塞導致，但雙肺下葉的斑片影、結節影不能解釋，需考慮到葡萄球菌感染的可能。如果是血源性播散，雙下肺的陰影如何解釋，患者有明確著涼的病史，可能導致了雙下肺炎症。同意存在感染，感染繼發一系列問題，感染是單純的社區獲得性肺炎還是有手部因素參與，有待於後期治療經過觀察判定。
王秋月教授
患者急性發病，著涼後高熱，臨床表現與肺栓塞不符。患者的肺部影像改變肺栓塞不能完全解釋，結合患者皮膚表現，肺周邊部結節，應除外葡萄球菌感染。前期應用阿奇黴素、莫西沙星效果不佳不除外存在耐藥菌感染，但患者肺部無化膿壞死病灶，還需治療後觀察臨床療效及肺部影像學變化。肺部感染可以繼發肺栓塞，感染可激活凝血系統及血小板聚集，但一般合併肺栓塞的多為重症感染，且肺栓塞部位與肺炎部位一致，此患者肺栓塞位於左、右肺動脈，如此大的栓塞在感染中很少見。此患者感染與肺栓塞不能用一元論解釋。
李佩玲教授
此患者可明確的是存在肺栓塞且栓子比較大，不僅僅累及肺部的小動脈，而且累及到兩側的主肺動脈，單一的膿毒栓塞解釋不通。肺栓塞不能解釋肺部結節影，綜合兩者，可能兩種因素都存在。
王瑋教授
患者嗜酸性粒細胞明顯升高，查找繼發性嗜酸性粒細胞高的指標均為陰性。寄生蟲抗體檢查陰性，總IgE明顯升高。抗炎後複查肺CT，結節影較前略吸收，雙下肺實變影較前加重。完善氣管鏡肺泡灌洗BALF細胞學分類計數嗜酸性粒細胞不高。骨穿結果及左手病理結果回報。
顏曉菁教授
骨穿骨髓形態學提示嗜酸粒細胞增多，無特異性改變，未發現惡性細胞，暫不支持髓系、淋系腫瘤，有待骨活檢及免疫分型、基因檢測等進一步確定。
鄭松教授
皮膚病理提示小血管增生，散在淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。手部改變不能用感染解釋，病理提示主要是小血管增生，是對組織損傷的修復反應，類似於肉芽組織。除小血管增生外還有纖維組織增生，皮膚有損傷，有修復反應，病理未提示血管炎的表現。血管炎的病理主要評估兩方面，一是血管直接損傷的證據，表現為管壁有纖維素樣壞死，二是同時血管周圍有炎細胞浸潤，此兩個條件必須同時存在，缺一不可。如果只有血管周圍的炎細胞浸潤而無血管損傷，只是定義為普通的炎症反應；如果僅有血管損傷無炎細胞浸潤，只能定義為血管病變，比如各種血栓，巨球蛋白血栓、膽固醇血栓都可引起此種改變。
王瑋教授
皮膚慢性感染的病理表現是什麼？
鄭松教授
手部病理不符合感染引起的。患者病程較長，皮膚慢性感染常見的為真菌感染和非結核分支桿菌感染，病理為化膿性肉芽腫性炎症，此病理不符合。此病理可見嗜酸性粒細胞浸潤，正常的修復反應不應該出現，可能與原發病有關。
王瑋教授
> 皮膚嗜酸性粒細胞高的疾病有哪些？
皮膚嗜酸性粒細胞高的表現有風團、紅斑，水泡，濕疹皮炎樣反應。如顏教授所講，嗜酸性粒細胞增高的原因有原發性、繼發性以及特發性，國外有一些研究顯示，原發性嗜酸性粒細胞增高一般無皮膚表現，嗜酸性粒細胞集中在骨髓中，不進入外周血，因而皮膚表現少。但是對於反應性/繼發性的嗜酸性粒細胞增高，包括T細胞淋巴瘤，產生的細胞因子，如白介素-5，可使大量的嗜酸性粒細胞進入外周血，引起皮疹等臨床症狀。從臨床經驗來講，此患者嗜酸性粒細胞如此高但皮膚表現相對較輕，不太支持嗜酸性粒細胞反應性增高。
顏曉菁教授解讀骨活檢結果
正常情況下骨活檢為增生活躍，此患者增生減低原因可能是因為做完骨穿抽取骨髓後才做的骨活檢，跟取材部位有關。我們還會關注骨髓中有沒有特殊的細胞，除嗜酸性粒細胞外無其他特殊表現，提示目前沒有血液系統原發性腫瘤存在。
針對嗜酸性粒細胞增高，需完善基因檢測除外腫瘤性因素。即使能把常見的繼發性因素全部排除了，目前也不足以診斷特發性嗜酸性粒細胞增高，因為時間不足6個月，臨床上不可能把所有的繼發性因素都全部排除，仍需動態觀察變化。
目前血液系統疾病要求做到MICM診斷，即細胞形態學（Morphology）、免疫學（Immunology）、細胞遺傳學（Cytogenetics）和分子生物學（Molecular biology）分型。因不同階段不同分化的細胞有不同的表型，需要免疫分型。患者目前常見的基因檢測，如FIP1L1-PDGFRA均為陰性。目前不支持骨髓源性的嗜酸性粒細胞增高。
李爾然教授
患者前期應用抗生素，藥物亦可引起短期內嗜酸性粒細胞增高。查閱文獻，提及DRESS綜合徵這個名稱，應用藥物可引起發熱、皮疹、血嗜酸性粒細胞增多。伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀的藥疹（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS）是以皮疹、發熱、淋巴結腫大、內臟損害（肝炎、腎炎、肺炎）、血嗜酸性粒細胞增多及異型淋巴細胞增多等血液學異常為特徵的嚴重全身性藥物反應。該患者應注意鑑別此種疾病。
高嗜酸粒細胞增多綜合徵 （特發性？）
肺動脈栓塞（中危）
肺動脈高壓，急性肺源性心臟病
雙下肢深靜脈血栓形成
腎靜脈血栓形成，腎梗死
I型呼吸衰竭
肺炎
低白蛋白血症
血小板減少
貧血
6月24日開始應用激素甲強龍40mg/天，1周後序貫口服激素治療。
7-17肺動脈CTA：
血常規：WBC 8.2×10^9/L，NE% 53%，E 0.09×10^9/L，E% 0.7%，Hb 107g/L，PLT 319×10^9/L
IgE：143 IU/mL
ALB 38.24g/L
凝血四項、D二聚體：正常
心臟超聲：RV 20mm，無三尖瓣返流及肺動脈高壓
尿常規：正常
腎臟超聲：未發現腎靜脈血栓
肺動脈CTA：雙側肺動脈干分叉處後見條帶狀充盈缺損，左下肺動脈管腔內不規則偏心性充盈缺損。
左手腫脹緩解
王瑋教授點評
通常情況下我們會擔心患者剛入院時提供的線索太少，但相反，這位患者剛入院時提供了太多的線索以至於剛開始時我們不知道從何處入手。我們應抓住主線，層層剖析，撥開雲霧，真相最終會顯露。最後這個病例帶給我們重要的啟示是：臨床中遇到嗜酸性粒細胞增高，如常規治療後無反應，應進一步查找原因；肺栓塞的病因排查時要考慮到有無嗜酸性粒細胞增多症。
馬江偉
中國醫科大學附屬一院呼吸與危重症醫學科 2017級PCCM學員，醫學博士，主治醫師。
本文完
編輯：《呼吸界》Jerry
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