惡性胸腹腔積液是晚期惡性腫瘤常見的臨床表現，與預後不良相關。本文報告1例晚期肺腺癌患者伴ROS1重排，其特徵為持續的惡性胸腹腔積液。患者接受克唑替尼和安羅替尼聯合治療，惡性積液明顯減少甚至消失。探索性使用這種治療方法改善了患者的生活質量，並有可能延長總生存期。但鑒於該方案為單病例報告，其對伴ROS1重排的肺腺癌患者的療效仍需多中心臨床數據進一步驗證。
背 景
非小細胞肺癌（NSCLC）是世界上最常見和最致命的惡性腫瘤之一，占所有癌症病例的80-90%。惡性胸腹腔積液可由惡性腫瘤局部進展或遠處轉移引起。研究一致表明，伴有惡性胸腹腔積液的患者預後明顯較差，中位總生存期為3-6個月。此外，惡性胸腔積液對呼吸、循環系統和消化功能不利，降低患者的生活質量，影響抗腫瘤治療的有效性。惡性胸腹腔積液的綜合治療策略包括胸腔穿刺術、胸腔閉式引流術和胸腔導管置入。因此，制定合適的治療方法，有效治療惡性胸腹腔積液，對於提高癌症患者的生活質量和改善治療效果至關重要。
近年來，腫瘤的靶向治療領域取得了重大進展，顯著延長了攜帶特異性基因突變患者的生存期。ROS1基因重排發生於約1-2%的NSCLC患者，是經過驗證的治療靶點。克唑替尼是一種靶向MET/ALK/ROS1的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在治療ROS1重排的NSCLC中表現出顯著的療效。安羅替尼是中國研發的一種新型多靶點TKI，可有效抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、c-Kit等激酶，發揮對腫瘤血管生成和生長的抑制作用。雖然克唑替尼和安羅替尼聯合治療小細胞肺癌（SCLC）已經引起了研究的關注，但其臨床應用仍然有限。克唑替尼靶向間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，而安羅替尼是一種多靶點藥物，可抑制多種生長因子受體和血管生成相關途徑。體外實驗和動物模型表明，克唑替尼和安羅替尼聯合治療SCLC具有潛在的協同作用。這種治療方法有望同時靶向腫瘤生長和血管生成相關的多個關鍵通路，從而提高治療效果。
在對PubMed、Web of Science和CNKI等資料庫進行廣泛的篩查後，發現有關克唑替尼和安羅替尼聯合治療肺腺癌伴癌性胸腹水的中國患者的文獻有限。本文報告1例攜帶ROS1重排的肺腺癌患者伴惡性胸腹腔積液。經克唑替尼聯合安羅替尼維持治療後，積液獲得長期完全緩解。
病 例
患者男，58歲，於2017年6月8日被青島市市立醫院胸外科收治。入院時患者表現為咳嗽、胸悶、持續呼吸急促1個多月。患者工作環境中無明顯的觸發因素，無癌症或遺傳病家族史。整個病程中報告的主要症狀是呼吸困難。初始治療方法為胸腔穿刺引流胸腔積液，緩解了患者的胸悶和呼吸系統症狀。
胸部增強CT掃描示右肺門及縱隔多發腫大淋巴結，右胸膜多髮結節，胸腔積液。雙肺未見明顯占位性病變。胸腔積液細胞學檢查進一步證實了癌細胞的存在。組織學圖像顯示，顯微鏡下可見腫瘤細胞，具有明顯異質性。部分細胞呈實性團塊或小索狀排列，部分可見腺腔形成，部分呈管狀或腺樣結構排列。免疫組化結果顯示：Ki-67（5%+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、CR（-）、MC（-）、Vim（-）、EMA（+）、CK（+）、CK5/6（-）。體格檢查：無胸廓畸形，雙肺呼吸運動對稱，右肺叩診音渾濁，中下肺呼吸音消失，左肺叩診音清晰，無乾濕囉音。
患者的腫瘤大小無法測量，腫瘤轉移在胸膜處，存在胸腔積液，淋巴結侵犯同側肺門和縱隔，綜合患者的症狀、影像學表現、胸腔積液特徵、免疫組織化學檢測和美國癌症聯合委員會（AJCC）分期指南，患者被診斷為右肺晚期惡性腫瘤（腺癌、ⅣA期）。自2017年6月8日起，患者的治療歷程持續了5年多。
該患者的主要治療方式為化療（多個周期）。化療第1個周期於2017年6月17日開始，培美曲塞800mg第1天，奈達鉑60mg第1天。2017年7月12日，胸腔內注射Endo45mg、靈芝多糖4mg。隨後於2017年7- 8月，患者接受2-3個周期化療（培美曲塞900mg第1天，卡鉑700mg第1天）。基因檢測顯示EGFR/ALK/ROS1未見變異。2017年9月至2018年1月，患者接受4-7個周期的靜脈化療（培美曲塞900mg第1天、順鉑50mg第1天、貝伐珠單抗600mg）。同時胸腔內注射順鉑80mg和貝伐珠單抗200mg。完成7個周期的化療後，患者胸腹水症狀明顯改善，呼吸困難減輕。2018年3月6日，按照醫囑，給予Endo 30mg（第1-7天），培美曲塞800mg（第4天）。但患者未按照醫囑進行治療。隨後的檢查顯示腫瘤標誌物水平增高，PET-CT提示疾病進展。因此，進行額外的2個周期化療：Endo 30mg（第1-7天），培美曲塞800mg（第3天）。該治療周期結束後，患者因腹脹和呼吸困難再次入院。隨後的CT掃描顯示存在惡性胸腔和腹腔積液（圖1）。
圖1（A）2018年8月，影像學檢查發現胸腔積液。（B）2018年8月影像學檢查示腹腔積液。
2018年8月21日，患者接受姑息化療（順鉑40mg第1天，50mg第2 -3天）。因復發性胸腹腔積液，於2018年8月24日進行腹腔灌注Endo105mg（第1天、第5天）。隨訪CT掃描顯示腫瘤浸潤腸道。血液樣本的二代測序顯示ROS1重排。自2018年9月5日起，患者開始接受克唑替尼（250mg、2次/d）聯合安羅替尼（10mg、1次/d）靶向治療。治療後患者症狀明顯緩解，惡性胸腹腔積液較2018年8月21日CT結果顯著減少（圖2）。
圖2（A）患者在靶向治療1個月後胸腔積液顯著減少。（B）患者的腹腔積液在靶向治療1個月後顯著減少。
繼續使用克唑替尼（250mg、2次/d）聯合安羅替尼（10mg、1次/d）（安羅替尼給藥2周後休息1周）靶向治療方案，評估患者胸部和肺部體徵。隨訪4年余，患者無呼吸困難，胸腹部影像學檢查未見明顯惡性腫瘤浸潤。用藥期間患者出現2級高血壓，經口服降壓藥控制。截至2023年3月，患者疾病進展，並接受了姑息治療。
• 診斷/隨訪和治療結局
診斷：1.肺部惡性腫瘤ⅣA期；2.惡性胸腔積液；3.惡性腹腔積液；4.轉移性結腸惡性腫瘤。
隨訪及治療結局：患者因各種原因，目前在青島市市立醫院腫瘤科接受姑息及營養支持治療。
討 論
肺癌在中國和世界範圍內都是一種高度流行和致命的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占80%。約5%的NSCLC腫瘤伴有位於2號染色體上的ALK基因重排。2007年，Soda在NSCLC中發現了EML4-ALK融合基因，其中最常見的ALK重排涉及EML4基因的5 '端與ALK基因的3 '端融合，導致EML4-ALK融合基因的形成。這種融合蛋白觸發ALK細胞內激酶結構域的二聚化，激活下游致癌信號通路，導致疾病進展和預後不良。
惡性胸腹腔積液的形成與血管內皮生長因子（VEGF）密切相關。腫瘤的增殖和轉移常伴隨著血管密度的增加，而VEGF通過分泌包括VEGFA在內的多種促血管生成因子，促進腫瘤新生血管的形成。腫瘤血管的增生促進了惡性胸腔積液的發展。此外，VEGF還可以與間皮上皮細胞上的受體結合，增加其通透性，促進液體回流，從而破壞液體產生和吸收之間的動態平衡。
本文患者被確診為晚期肺腺癌。儘管接受了7個周期的鉑類化療，但患者疾病持續進展，對胸腔和腹腔積液的控制欠佳。初始基因檢測結果為陰性，但鑒於病情惡化，第二輪基因檢測發現ROS1重排。患者接受克唑替尼和安羅替尼聯合治療，以控制胸腹腔積液，治療1個月後，積液明顯減少。患者積液獲得穩定的長期緩解，用藥過程中未出現嚴重的不良反應。
克唑替尼和安羅替尼聯合治療有幾個優點和局限性。兩種藥物作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可同時抑制VEGFR、EGFR、PDGFR、ROS1、ALK等多個關鍵靶點。這種多靶點抑制機制可能導致更全面的抗腫瘤效應和改善治療效果，特別是在具有多個異常信號通路的腫瘤中。此外，克唑替尼聯合安羅替尼治療可能通過抑制趨化因子介導的血管生成和增強整體抗腫瘤療效來克服克唑替尼單藥治療中觀察到的耐藥性。但值得注意的是，克唑替尼和安羅替尼聯合使用可能會增加不良反應的風險，因為這兩種藥物都有各自的副作用，包括高血壓、手足綜合徵、疲勞和胃腸道不適。此外，聯合治療的療效可能因個體腫瘤特徵和基因變異而不同。雖然初步研究報告了克唑替尼聯合安羅替尼治療肺癌的良好效果，但仍缺乏大規模的臨床試驗和長期隨訪數據來確定這種聯合治療的有效性和安全性。因此，需要進一步的研究來驗證其療效並確定最佳的治療策略。
患者接受了多個周期靜脈注射及局部注射的Endo和貝伐珠單抗治療，但結果並不理想。根據臨床醫生的經驗，使用克唑替尼聯合安羅替尼治療，對患者產生了意想不到的療效。該聯合治療對ALK-TKI耐藥患者是一種有前景的治療方法。
綜上所述，本文中使用克唑替尼和安羅替尼聯合治療攜帶ROS1重排的晚期肺腺癌伴惡性胸腹腔積液的患者，具有良好效果，顯著延長總生存期，提高患者生活質量。初始基因檢測結果為陰性後，應避免永久放棄靶向治療，並考慮進行第二輪基因檢測。本病例的臨床實踐可能為惡性胸腹腔積液的治療提供新的見解，但仍需進一步研究來闡明其治療機制並證實其療效。
參考文獻：Tian J, Long L, Zang J, Liu P, Zhao L, Zhang H and Xiao J (2023) Case Report: Long-term remission of malignant pleural and peritoneal effusion in a case of advanced lung adenocarcinoma treated with combined crizotinib and anlotinib therapy. Front. Oncol. 13:1191522. doi: 10.3389/fonc.2023.1191522