今年2月，國家癌症中心發布的最新數據顯示，乳腺癌仍高居女性腫瘤發病率榜首[1]。儘管近年來乳腺癌的治療手段增多，但死亡率並沒有明顯下降。因此，高風險人群的特異性篩查仍然是乳腺癌防治的重點。
自從BRCA基因與乳腺癌的關係被確定之後，乳腺癌易感基因檢測便成為了癌症預防的重要一環。對於攜帶BRCA基因突變的女性，美國國家綜合癌症網絡NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南建議從25歲開始每年進行一次MRI篩查[2]。但目前對於其他乳腺癌致病性突變，並無針對性的篩查推薦。
近期，華盛頓大學-西雅圖癌症護理聯盟的研究人員在 JAMA Oncology 上發表了一項重要研究成果。研究發現， 對於攜帶ATM、CHEK2、PALB2 致病性突變的女性，若從30-35歲開始每年進行一次MRI檢查，40歲後每年再進行一次乳腺X光檢查，可使乳腺癌死亡率降低50%以上[3]。
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近年來許多非BRCA基因致病性突變（pathogenic variants, PVs）已被證實與乳腺癌發病明確相關，其中最常見的是ATM 、CHEK2 和PALB2，這些致病性突變均可使乳腺癌風險增加至少2倍[4]。
隨著基因檢測技術的推廣，越來越多的女性發現自己是這些中高危PV的攜帶者。但對於這些女性而言，最佳的乳腺癌篩查方式尚未確定。NCCN指南也只能參考BRCA突變攜帶人群的篩查決策來提出建議[2]。
CISNET（Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network）是由美國國家癌症協會NCI申辦的研究者聯盟，他們通過模擬建模的方式來研究癌症預防診治過程中各種干預措施對發病率和死亡率的影響，CISNET模型已被用於美國多個癌症篩查指南的策略制定[5]。
CISNET官網
為了評估不同起始年齡乳腺癌篩查策略的優劣，該團隊採用了CISNET中，來自荷蘭Erasmus醫學中心的E型模型和美國威斯康辛麥迪遜大學與哈佛醫學院合作研究的W-H型模型進行模擬計算。這兩種模型基於年齡-周期隊列原型，模擬在無篩查和治療的情況下，納入研究的個體女性遠期生存情況，以及該時間段美國乳腺癌的發病率。
研究人員將1985年出生，且攜帶ATM、CHEK2和PALB2突變的女性納入了分析，並從25歲開始進行終生模擬計算。模型中輸入的參數如下圖所示。
模型輸入參數信息表
其中各類突變的乳腺癌發病率和亞型參數來自癌症風險估計（CARRIERS）聯盟提供的12項基於人群研究的32247例病例及32544例對照的匯總數據。乳腺X光及MRI篩查數據來自安大略高危乳腺癌篩查（OBSP）項目已發表的數據，並按年齡進行乳腺X光靈敏度校正。假定所有乳腺癌患者均接受指南推薦的特異性治療，治療有效性基於各臨床試驗數據設定，非乳腺癌死亡率則基於年齡/出生隊列特異性的全因死亡率設定。
隨後，研究人員評估了每種突變的5種主要篩查策略： 從40歲開始每年進行一次乳腺X光檢查； 從25歲開始每年進行一次MRI檢查，並從40歲開始每年再進行一次乳腺X光檢查； 從30歲開始 每年進行一次MRI檢查，並從40歲開始 每年再進行一次乳腺X光檢查； 從35歲開始 每年進行一次MRI檢查，並從40歲開始 每年再進行一次乳腺X光檢查； 從40歲開始每年各進行一次MRI和乳腺X光檢查。
模型分析主要結果包括估計終生乳腺癌死亡率降幅、獲得的生命年、可避免的乳腺癌死亡例數、每1000名篩查女性的假陽性篩查次數和的良性活檢數。
建模分析的結果顯示， ATM、CHEK2、PALB2突變攜帶者的終生乳腺癌風險分別為20.9%（18.1%-23.7%）、27.6%（23.4%-31.7%）、39.5%（35.6%- 43.3%）。
與不進行篩查相比， 若僅從40歲開始進行常規乳腺X光篩查，可使乳腺癌死亡率降低36.4%-38.5%。
若從25歲開始每年進行一次MRI篩查，40歲後每年再進行一次乳腺X光檢查能使乳腺癌死亡率降低55.7-60.2%，但每1000名女性中預計會出現 5592-5932次假陽性檢查和1637-1725次良性活檢 。
若從30歲開始每年進行一次MRI篩查，40歲後結合每年乳腺X光檢測能使乳腺癌死亡率降低55.4-59.5% ，但每1000名女性中預計會出 5075-5415次假陽性檢查和1439-1528次良性活檢 。
若從35歲開始每年進行一次MRI篩查，40歲後每年再進行一次乳腺X光檢查可使乳腺癌死亡率降低54.4%-57.6%，但每1000名女性中預計會出現 4661-5001次假陽性檢查和1280-1368次良性活檢。
若從40歲開始每年各進行一次MRI和乳腺X 光檢查 可將乳腺癌死亡率降低52.3%-53.6%。
不同篩查策略下乳腺癌死亡率下降、獲得生命年、避免的乳腺癌死亡情況
從上文數據可知，在以上5種篩查策略中，從25歲開始進行篩查的女性，乳腺癌死亡率降幅最大，但出現的假陽性次數和良性活檢次數也最多。
此外，為了探究早期乳腺X光檢查是否會讓攜帶ATM、CHEK2、PALB2 致病性突變的女性獲益，研究人員還分析了在40歲 之前開乳腺X光檢查對乳腺癌死亡率的影響。
結果發現， 若在30歲開始進行MRI篩查的基礎上，40 歲之前增加乳腺X光檢查反而不能進一步降低乳腺癌的死亡率（0.1%-0.3%），且每1000名女性預計會增加649-650次假陽性檢查和58-59次良性活檢。
結合上述建模分析結果，研究人員認為， 對於攜帶ATM、CHEK2、PALB2 致病性突變的女性，目前最佳的篩查策略應該從30-35歲開始每年進行一次MRI檢查，40歲開始每年再進行一次乳腺X光檢查，這種篩查方式能夠降低50%以上的乳腺癌死亡，並且與25歲開始篩查相比能夠減少大量假陽性檢查次數。
此項研究為中高危乳腺癌致病性突變攜帶者的篩查策略提供了強有力的循證醫學證據，相信未來，這項研究結果能進一步完善乳腺癌篩查指南，讓更多乳腺癌患者實現獲益。
參考文獻：
1. Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center,2022. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic. Version 1.2022-August 11, 2021. Accessed November 17, 2021.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
5. Mandelblatt JS, Stout NK, Schechter CB, et al. Collaborative modeling of the benefits and harms associated with different U.S. breast cancer screening strategies. Ann Intern Med. 2016;164(4):215-225. doi:10.7326/M15-1536.