在過去幾年中，隨著PARP抑制劑，免疫療法和抗體藥物偶聯物的引入，轉移性三陰性乳腺癌的治療格局發生了巨大變化。兩種抗體藥物偶聯物，戈沙妥珠單抗（SG）和德曲妥珠單抗（T-DXd），分別基於ASCENT和Destiny-Breast04試驗獲得FDA批准。兩種藥物雖然抗體靶點（Trop-2和HER2）和化合物結構明顯不同，但都具有拓撲異構酶I抑制劑有效載荷。有效載荷的相似性引出了一個問題，如果使用了一種藥物，另一種藥物是否有效。本文報道了一例54歲絕經後復發性三陰性乳腺癌女性患者，SG治療進展後對T-DXd有持續反應。簡要回顧了藥物的主要差異和治療順序的考慮因素。本病例表明，HER2低表達轉移性乳腺癌患者在SG之後使用T-DXd可能有效，儘管需要正式研究來量化緩解率，以及反向順序（T-DXdSG）是否也有效。
研究背景
乳腺癌是僅次於肺癌的女性癌症死亡的第二大原因。轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）是有效療法最少、臨床病程最具侵襲性的亞型。在過去的幾年中，轉移性TNBC的治療格局發生了巨大變化，從傳統的細胞毒性化療轉向化療+免疫療法，PARP抑制劑和兩種抗體藥物偶聯物（ADC）。基於兩種ADC具有里程碑意義的III期臨床試驗ASCENT和Destiny-Breast04，FDA於2020年批准戈沙妥珠單抗（SG），2022年批准德曲妥珠單抗（T-DXd），用於經治轉移性TNBC。與傳統化療相比，SG和T-DXd延長中位總生存期5-7個月。Destiny-Breast04探索了T-DXd用於HER2低表達人群 [定義為HER2免疫組化（IHC）1+或HER2 IHC 2+且原位雜交（ISH）陰性]。在這些研究之前，HER2低表達人群（占TNBC的36%，激素受體陽性患者的65% ）不被視為HER2靶向治療的候選者。兩種ADC雖然抗體靶點（Trop-2和HER2）和化合物結構不同，但都具有拓撲異構酶I抑制劑有效載荷。鑒於有效載荷的相似性，目前尚不清楚如果序貫使用這些藥物，是否會保持療效。本文報道了一例絕經後復發性HER2低表達TNBC女性患者，SG治療進展後，T-DXd治療獲得臨床反應。討論了藥物的主要差異和治療順序的考慮因素。
病 例
一例50歲絕經後女性，既往無顯著病史，在自行觸診右乳房腫塊一個月後就診。穿刺活檢顯示高級別浸潤性導管癌。IHC和ISH結果如表1所示，符合三陰性乳腺癌（TNBC）的診斷。胚系基因檢結果陰性。PET掃描未見轉移性疾病跡象。患者選擇雙側乳房切除術。右乳原發灶4.5 × 2.6 cm，2/13枚淋巴結宏轉移，根據AJCC第8版分期，診斷為II期（pT2 pN1a M0）疾病。左乳未見疾病。接受了劑量密集的多柔比星和環磷醯胺，隨後卡鉑和紫杉醇輔助化療。化療後，接受了右胸壁和區域淋巴結輔助放療。
表1. 病程中不同時間點的病理特徵和標誌物狀態
治療完成後約3年，雙側胸壁出現皮疹，活檢結果符合復發性乳腺癌（表1）。PET掃描未顯示其他疾病跡象。患者參加了臨床試驗，接受基於紫杉烷和帕博利珠單抗方案的一線治療。5個月後胸部皮膚臨床進展。進行重複活檢（表1），PET掃描顯示一個高攝取右腋窩淋巴結。開始二線戈沙妥珠單抗治療，劑量為10mg/kg，每21天一周期，第1、第8天給藥。經過3個月的治療，皮膚疾病幾乎消退。臨床反應持續了14個月，此時再次出現皮膚臨床進展。全身影像學檢查顯示之前的腋窩淋巴結大小和高攝取保持穩定，其他部位未見疾病。根據先前活檢顯示HER2 IHC 1+，開始使用T-DXd，劑量為5.4 mg/kg，每3周一次。治療3個月後，胸壁疾病負荷改善（圖1）。患者對T-DXd耐受性良好，報告的唯一副作用是輕度腹瀉和噁心。11個月（15個周期）後，再次出現皮膚疾病進展，換用卡培他濱。
圖1. HER2低表達轉移性乳腺癌患者對德曲妥珠單抗有反應
討 論
本文報道了一例復發性三陰性乳腺癌患者（HER2低表達），使用SG最初獲得緩解，隨後進展，序貫T-DXd，獲得臨床緩解。據我們所知，這是最早的關於HER2低表達乳腺癌患者在SG進展後對T-DXd有持續反應，或反之亦然的病例報道之一。
SG是一種抗體-藥物偶聯物，靶向滋養細胞表面抗原2（Trop-2）的單克隆抗體（sacituzumab）通過可水解連接子偶聯到SN-38，伊立替康的活性代謝物，一種拓撲異構酶I抑制劑。基於ASCENT試驗，SG獲批用於TNBC，基於TROPiCs-02研究，獲批用於內分泌治療耐藥激素受體陽性疾病。T-DXd由靶向HER-2的單克隆抗體（曲妥珠單抗）和不同的拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（dertuxtecan）通過可裂解四肽連接子偶聯而成，基於Destiny-Breast04，獲批用於HER2低表達TNBC患者。
SG和T-DXd是新型ADC，具有許多相似之處：都具有拓撲異構酶I抑制劑有效載荷，有效載荷抗體比高（∼8：1）。兩者都被內吞，裂解，然後在細胞內釋放其有效載荷。兩者都顯示出抗體依賴性細胞毒性，儘管導致細胞死亡的主要機制被認為是通過有效載荷。一旦有效載荷從異質腫瘤環境中的裂解細胞釋放出來，兩者都會產生旁觀者效應。也存在顯著差異：Trop-2表達見於絕大多數（∼90%）TNBC，具有中等至強細胞表達水平。根據定義，HER2低表達疾病中的HER2細胞表達是低且異質的。Deruxtecan是比SN-38更強效的拓撲異構酶I抑制劑。T-DXd的旁觀者效應對其在低HER2蛋白表達環境中的有效性很重要，而對於SG來說，鑒於高水平的Trop-2表達，旁觀者效應的重要性不太清楚。
了解SG和T-DXd的耐藥機制對於考慮治療順序至關重要。ADC耐藥機制通常分為兩大類：1）靶蛋白下調或改變導致有效載荷遞送減少；2）有效載荷相關耐藥，無論是信號通路改變還是藥物外排所致。
儘管SG和T-DXd都獲得了FDA的批准，但關於這兩種藥物耐藥模式的轉化研究有限。分析三例SG進展患者（無人先前使用過T-DXd）的屍檢腫瘤，第一例進展患者TROP2表達陰性，第二例患者獲得 TROP2改變，導致抗體結合減少和質膜定位減少。第三例患者顯示拓撲異構酶耐藥突變。關於T-DXd耐藥，有一些早期結果，主要以摘要形式發表，使用DAISY試驗患者樣本。DAISY試驗是一項II期研究，探索了T-DXd用於HER2陽性，低表達和陰性疾病。在DAISY中，HER2表達很重要，治療緩解率隨著每個IHC類別而下降，儘管值得注意的是一些HER2 IHC 0患者獲得緩解。T-DXd進展前/後樣本的HER2 IHC顯示，13/20例患者HER2表達降低。在10個匹配的前/後樣本中，全外顯子組測序發現了編碼DNA修復蛋白的SLX4基因兩個新突變。沒有報道拓撲異構酶I基因變異。
這些早期數據表明，抗體靶點表達降低和有效載荷耐藥是SG和T-DXd耐藥的機制。現有數據不足以確定每種藥物最普遍的耐藥機制，而這對確定治療順序有重大影響。例如，如果SG耐藥主要是由Trop-2表達降低介導的，則可以假設SG T-DXd是合理的治療順序。如果耐藥主要是由於拓撲異構酶I或DNA修復基因變異，那麼即使T-DXd有效載荷更強效，是否具有臨床療效尚不清楚。
雖然這兩種化合物都顯示出一定的抗體依賴性細胞毒性，但鑒於曲妥珠單抗用於HER2低表達/陰性疾病的陰性試驗，以及市場上沒有裸露的TROP2抗體，我們認為與拓撲異構酶I敏感環境相比，有效載荷耐藥會顯著降低臨床效用。臨床前研究對於了解耐藥機制至關重要，這些藥物將成為很多轉移性乳腺癌患者的適應症用藥，醫生會開處方。快速獲取這些藥物的實際臨床數據以評估不同治療順序的療效非常重要。
總之，本病例表明，在SG治療進展後，T-DXd治療可能取得臨床緩解，且緩解可能持續數月。鑒於HER2表達的異質性和治療意義，還表明了每次活檢重複IHC的臨床重要性。需要進一步的研究來量化緩解率，了解耐藥機制，以及評估ADC治療順序。
參考文獻：
Stefano Testa, James C. Dickerson, Melinda Telli, Response to trastuzumab deruxtecan in a patient with HER2-low metastatic breast cancer previously treated with sacituzumab govitecan, Current Problems in Cancer: Case Reports, Volume 11, 2023, 100258, ISSN 2666-6219, https://doi.org/10.1016/j.cpccr.2023.100258.