2023 年 7 月 10 日，CDE官網（國家藥監局藥品審評中心）公示，和黃醫藥呋喹替尼膠囊擬納入突破性治療品種，擬定適應證為：聯合信迪利單抗注射液用於既往至少一線含鉑治療失敗的錯配修復完整（pMMR）晚期子宮內膜癌患者。
呋喹替尼擬納入突破性治療品種
背 景
子宮內膜癌
目前晚期子宮內膜癌的治療以手術治療為主，輔以放療、化療或激素等系統治療。晚期子宮內膜癌一線治療主要是以紫杉醇聯合卡鉑的化療，客觀緩解率（ORR）在 40%-62% ，總生存期（OS）在 13-29 個月。臨床中不適合接受根治性手術的晚期子宮內膜癌患者的預後較差，特別是既往接受系統治療後出現疾病進展的患者，治療選擇很有限。
2019 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療一線標準治療失敗的非MSI-H或dMMR的晚期子宮內膜癌患者的Ib/II期研究數據，獨立影像評估ORR為 38.3% ，中位PFS達到 5.4 個月。基於該單臂研究的結果，FDA批准帕博利珠單抗和侖伐替尼聯合治療方案的快速附條件上市，用於治療既往在任何情況下接受系統治療後疾病進展、不適合根治性手術或放療、經檢測證實非MSI-H或非dMMR的晚期子宮內膜癌患者。
基於抗血管生成TKI聯合免疫治療的組合在一線標準治療失敗的非MSI-H或dMMR的晚期子宮內膜癌患者的療效，研究人員評估了呋喹替尼聯合信迪利單抗這一組合。
呋喹替尼與信迪利單抗
呋喹替尼
呋喹替尼（fruquintinib，愛優特）是和記黃埔醫藥公司研發的一款具有高度選擇性的強效口服血管內皮生長因子受體（VEGFR）-1、-2 及-3 抑制劑。其獨特設計使其激酶選擇性更高，旨在儘可能地降低脫靶毒性、改善耐受性及對靶點提供更穩定的覆蓋。此前，該藥已在中國獲批用於既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者，包括既往接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的患者。
呋喹替尼獲批轉移性結直腸癌
信迪利單抗
信迪利單抗（sintilimab，達伯舒）是由信達生物研發的一種抗PD-1抗體，目前在國內已有七項適應證獲批，其中有六項已納入國家醫保。
信迪利單抗獲批適應證
公開資料顯示，2018 年 11 月，和黃醫藥與信達生物達成全球臨床合作，評估呋喹替尼與信達生物信迪利單抗聯合治療實體瘤患者的安全性和耐受性。目前和黃醫藥正在開發呋喹替尼和信迪利單抗聯合療法用於治療子宮內膜癌及其它實體瘤的臨床試驗（NCT03903705）。
呋喹替尼聯合信迪利單抗用於晚期實體瘤（含子宮內膜癌）
相關數據
在 2021 年CSCO上口頭彙報了呋喹替尼聯合信迪利單抗的療效：在 29 例可評估的晚期子宮內膜癌患者中，有 19 例為經治的pMMR患者，確認的ORR達到了 36.8% 、DCR為 94.7% 、中位PFS也達到 6.9 個月。從這一組療效數據來看，呋喹替尼聯合信迪利單抗治療既往一線治療失敗的pMMR患者值得期待。但是由於本次樣本量較小，未來還需更多的患者數據進一步驗證，目前該研究也還在開放入組中。另外入組的 4 例不願意接受化療的初治患者也均達到部分緩解（PR），確認的ORR和DCR均為 100% 。雖然該亞組僅有 4 例患者，但對身體情況較差，不願意接受標準化療的晚期子宮內膜癌患者而言，呋喹替尼聯合信迪利單抗可能會帶來獲益，值得進一步探索。
從安全性方面來看，35 例入組患者中三級及以上的治療相關不良事件（TRAE）發生率只有 48.6% ，≥3 級TRAE包括高血壓和蛋白尿。不良事件與同類的抗血管生成TKI聯合免疫治療的報道安全性一致，未觀察到新的異常安全性信號。這也說明呋喹替尼聯合信迪利單抗在子宮內膜癌後線治療安全可行。
總 結
雖然免疫檢查點抑制劑改善了子宮內膜癌的臨床結局，但有很大一部分患者對免疫檢查點抑制劑沒有響應，而且最初有響應的患者最終也會產生耐藥性。與VEGFR抑制劑的聯合療法可以通過抑制腫瘤區域的血管生成，抑制腫瘤生長並減少轉移，從而提高免疫檢查點抑制劑的臨床療效。相信呋喹替尼聯合信迪利單抗會在未來惠及更多的子宮內膜癌患者。
參考文獻：
[1]CDE官網.https://www.cde.org.cn/
[2]NCT官網.https://classic.clinicaltrials.gov/
[3]2021CSCO會議概要
[4]和黃醫藥官網.https://www.shpl.com.cn/
[5]信達生物官網.http://cn.innoventbio.com/#/