【綜述】晚期基底細胞癌的分子機制與靶向治療

組織病理學

圖二 基底細胞癌的組織病理學特徵[1]

A.結節性基底細胞癌。腫瘤細胞以柵欄方式排列，腫瘤間質之間存在縫隙（箭頭），邊界相對清晰（虛線，原始放大倍率×200）

B.硬斑/硬化型基底細胞癌。腫瘤細胞呈索狀或巢片狀排列，腫瘤間質之間的縫隙不明顯，邊界也不清晰（x200）

基底細胞癌的組織病理學特徵通常是基底細胞呈分葉狀或小島狀，核大且深染，細胞質少，並伴有纖維粘液樣間質，有時伴有腫瘤回縮空間。基底細胞癌周圍的基質含有微血管增生，與侵襲性有關。根據復發機率對基底細胞癌的組織病理亞型進行分類：復發風險低的基底細胞癌亞型是結節狀、淺表性、色素沉著、漏斗狀和纖維上皮性，這類腫瘤細胞通常表現為惰性；相比之下，復發風險高的基底細胞癌亞型是硬斑/硬化、微結節、浸潤、基底鱗狀和肉瘤樣分化的基底細胞，表現出侵襲性的組織學特徵。另外，BCC也被建議分為「易於治療」和「難以治療」。需要注意的是，臨床和組織病理學分類是不同的。

國內共識如何推薦基底細胞癌的治療？

基於《皮膚基底細胞癌診療專家共識（2021）》，目前的治療方法、循證醫學等級及BCC實際處理流程如圖所示（圖三）。治療的目標是完全去除基底細胞癌，避免功能障礙和毀容。在大多數情況下，手術切除被認為是傳統的主要治療方法。需要注意的是，臨床懷疑為BCC的患者均應進行活檢，不建議在活檢報告前給予有創性治療。基底細胞癌主要發生在暴露區域，包括面部和頭皮，這些部位通常使手術變得困難。莫氏顯微手術是侵襲性或「難以治療」的基底細胞癌的最優解，尤其是在實施手術難度較大的部位。放射治療可能是某些患者的替代選擇。對於惰性基底細胞癌，5-氟尿嘧啶（5-fuorouracil）或咪喹莫特（imiquimod）的局部治療顯示出驚人的結果。

圖三 《皮膚基底細胞癌診療專家共識（2021）》中推薦的基底細胞癌的臨床治療路徑[4]

一項納入了293例BCC的研究發現：85%的患者存在HH通路相關基因突變（PTCH1突變73%；SMO突變20%；SUFU突變8%）；61%存在TP53突變，此外還存在多種其他癌症相關基因的突變,如MYCN，PPP6C，PTPN14，STK19和LATS1。共識指出，一些抑癌基因和原癌基因的突變驅動了BCC的發生。大多數BCC中存在Hedgehog蛋白家族（包括PTCH1受體、SMO信號轉導因子、GLI轉錄因子等）的過度活化。抑癌基因TP53是參與BCC形成的第二重要基因（圖四）。

圖四 《皮膚基底細胞癌診療專家共識（2021）》明確了BCC的發病機制[4]

分子檢測能為基底細胞癌提供哪些治療方案？

HH抑制劑

在對轉移性基底細胞癌患者的全基因NGS檢測研究中，發現高TMB（腫瘤突變負荷）患者具有TP53突變，PTCH1突變，SMO突變這樣一些特點（表一）。基底細胞癌發生髮展的主要驅動因素是HH通路的激活和失調。有研究表明PTCH1編碼Hedgehog配體（SHH，DHH和IHH）的受體。SHH配體與PTCH1編碼的受體結合，抑制它並通過HH通路發出信號。PTCH1的失調（抑制功能消失）在BCC的癌變中至關重要（圖五）。SMO蛋白是一種在散發性BCC患者中激活的、緊鄰PTCH1的下游蛋白，它的TMH（跨膜螺旋結構域）中具有藥物結合口袋。環巴胺是一種天然存在的生物鹼，可作為SMO拮抗劑。PTCH2與PTCH1具有結構相似性，並且在HH路徑中有較小的補償作用。PTCH2突變見於一些散發性基底細胞癌病例。PTCH2在遺傳性和散發性BCC中均過表達，表明PTCH2可能是HH信號傳導的直接基因靶點。

表一 基底細胞癌基因組研究中PTCH1、TP53和SMO突變的頻次[2]

圖五 Hedgehog通路與基底細胞癌

A.非激活狀態。PTCH1/2在沒有Hedgehog蛋白的情況下抑制SMO

B.激活狀態。在與Hedgehog受體結合時，PTCH1/2介導的SMO抑製得到緩解（左）/如果PTCH1/2突變，SMO抑制也可得到緩解（右）。[1]

NBCC （ nevoid basal cell carcinoma syndrome，痣樣基底細胞癌綜合徵，也稱Gorlin綜合徵 ）患者中存在PTCH1胚系突變，在很小的年齡就表現出BCC生長。因此，NBCC患者的BCC目前主要使用HHI（hedgehog抑制劑）治療。環巴胺是一種前景廣闊的HHI，但口服利用度低、酸敏感性差和一定程度的特異性限制了它的臨床使用。近期有幾種由環巴胺改造而來的藥物，例如維莫德吉（vismodegib，GDC-0449）和索立德吉（sonidegib，LDE-225）及其磷酸化產物磷酸索立德吉（erismodegib，NVP-LDE-225），在臨床靶向治療中取得了成功（表二）。

表二 FDA批准的靶向治療（HHI:vismodegib維莫德吉，soridegib索立德吉；免疫檢查點抑制劑:cemiplimab西米普利單抗）[1]

FDA在2012年根據一項全球II期研究 （NCT00833417） 批准了維莫德吉。 維莫德吉的ORR分別為30% （laBCC，局部晚期基底細胞癌） 和43% （mBCC，轉移性基底細胞癌） ，mDOR （中位緩解持續時間） 為7.6個月 。 更新後的報告顯示，39個月時的ORR分別為48.5% （mBCC） 和60.3% （laBCC） ，中位緩解持續時間分別為14.8個月 （mBCC） 和26.2個月 （laBCC） 。 基於 II期BOLT試驗 （NCT01327053） 的結果， 磷酸 索立德吉 （Odomzo） 在2015年獲得FDA批准用於治療laBCC或復發性BCC 。 我國在2021年批准磷酸索立德吉用於治療不宜手術或放療，以及手術或放療後復發的laBCC 成年患者。 需要注意的是， 索立德吉尚未獲得mBCC適應證的批准。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點包括在活化的T細胞上表達的PD-1和CTLA-4受體。PD-1結合腫瘤細胞上的兩種配體，即PD-L1和PD-L2。CTLA-4將B7（CD80/86）結合在抗原呈遞細胞上，從而抑制免疫細胞活化。這可以作為抑制腫瘤浸潤T細胞的機制，並已成為恢復免疫系統對腫瘤細胞識別的關鍵靶點。晚期惡性腫瘤患者在抗CTLA-4（伊匹木單抗）和抗PD-1（納武利尤單抗和帕博利珠單抗）單克隆抗體中有顯著獲益。

BCC通常以紫外線損傷為特徵，表現為TMB-H（高腫瘤突變負荷）。抗PD-1抗體治療在高TMB腫瘤中顯示出顯著的反應。新抗原是識別和根除腫瘤細胞的免疫細胞的假定靶標，與高TMB密切相關。PD-L1表達和TMB已被證明是免疫檢查點抑制劑治療的預測因子。BCC 的 TMB 更高，中位突變/Mb 高於黑色素瘤（黑色素瘤為13.5中位突變/Mb）。BCC被定義為「冷腫瘤」，這意味著很少有免疫細胞可以浸潤BCC中的腫瘤細胞。然而，BCC腫瘤細胞中的PD-L1表達範圍為22%-89.9%，而腫瘤浸潤淋巴細胞的表達範圍為82.0%-94.9%；此外，在接受免疫檢查點抑制治療的BCC腫瘤（32%vs7%）和TIL（47%vs18%，腫瘤浸潤淋巴細胞）中表現出更高的PD-L1表達。這些證據表明治療可能誘導PD-L1表達，以及先前接受過治療的BCC患者可能對免疫檢查點抑制劑更敏感。已有幾篇病例報道顯示，mBCC或laBCC患者接受免疫治療——使用伊匹木單抗（ipilimumab）、納武利尤單抗（nivolumab）或帕博利珠單抗（pembrolizumab），顯示出有意義和持久的緩解。因此，免疫檢查點抑制劑對laBCC和mBCC療效很有希望。

西米普利單抗（cemiplimab，LIBTAYO，REGN2810）是一種重組的、高親和力、全人源IgG4，也是一種可有效阻斷PD-1和PD-L1之間相互作用的抗PD-1抗體。西米普利單抗用於治療既不適合根治性手術，也不適合放療的轉移性和局部晚期皮膚鱗狀細胞癌患者。鱗狀細胞癌和基底細胞癌有一些共同特徵，包括高劑量紫外線誘導的TMB，這些特徵為免疫治療提供了充分的理論基礎。對西米普利單抗單藥治療HHI逃逸的laBCC和mBCC患者進行的第一個關鍵性研究是一項全球性的開放標籤II期單臂試驗（NCT03132636）。laBCC隊列中的ORR為31%，包括6%的CR和25%的PR，中位隨訪時間為15.1個月。此外，mBCC隊列中的ORR為21.4%，中位隨訪時間為38.9周。基於這些結果，西米普利單抗獲得了FDA和歐洲藥品管理局的批准，作為對HHI一線治療耐藥、進行性或不耐受的BCC患者的二線治療選擇。

其他分子

TP53基因作為基因組的「守護者」，是惡性腫瘤中最常見的突變抑癌基因（TP53基因編碼P53蛋白）。在44%-100%BCC研究中發現TP53的體突變，沒有發現胚系突變。據報道，基底細胞癌中P53的過度表達與侵襲性有關。其中，組織壞死與BCC中P53的過度表達顯著相關。

MC1R是表達在黑色素細胞表面的G蛋白偶聯受體。 一些研究表明MC1R突變與BCC風險相關，膚色白皙會大大增加這種風險。MC1R功能異常的黑色素細胞修復因紫外線導致的DNA損傷的能力受損，但其黑色素含量與這種效應無關。 據報道，存在兩種或多種MC1R變異型的人群罹患基底細胞癌的風險會隨皮膚類型而增加 （由黑到白，膚色越白皙風險越大） 。

目前，HHI是laBCC/mBCC的一線治療。當HHI治療無法耐受，或HHI治療後發生疾病進展，或連續9個月HHI治療後BCC穩定但無改善時，西米普利單抗是HHI治療後的一線藥物。

基底細胞癌治療有哪些臨床試驗？

XmAb20717是一種針對PD-1和CTLA-4的人源化雙特異性單克隆抗體。其安全性和耐受性由I期開放標籤研究 （NCT03517488） 證實 （表二） 。 LAG-3 （ 淋巴細胞活化基因3 ） 也稱為CD223，是一種單程跨膜糖蛋白，是一種與腫瘤逃逸和T細胞效應功能下降相關的免疫檢查點受體，可能是免疫檢查點抑制劑的候選者。

表二 靶向治療的臨床試驗

（pemrolizumab帕博利珠單抗，cemiplimab西米普利單抗，nivolumab納武利尤單抗，itraconazole伊曲康唑）[1]

最近的研究表明，HHI誘導的BCC消退導致腫瘤微環境的急劇變化——聚集細胞毒性T細胞，激活適應性免疫，並刺激細胞因子/趨化因子網絡的動態變化。這些結果表明，晚期基底細胞癌中HHI和檢查點抑制之間存在協同作用。對於晚期基底細胞癌患者，一項開放標籤的II期試驗正在研究西米普利單抗聯合索立德吉 （NCT04679480） 和納武利尤單抗單獨使用或與瑞拉利單抗（relatlimab）/伊匹木單抗聯合使用（NCT03521830）。

伊曲康唑（itraconazole）是FDA批准用於治療真菌感染的常用藥物。伊曲康唑通過與SMO受體上不同於環巴胺的位點結合來抑制SMO積累，並顯示出有效的SMO激動劑作用。目前，伊曲康唑正在開展用於治療基底細胞癌的Ⅱ期臨床試驗。伊曲康唑可使細胞增殖減少45%，HH通路活性降低65%，腫瘤體積減少24%。

他拉德吉（taladegib ，LY2940680）是一種基於酞嗪的SMO抑制劑，是臨床試驗中為數不多的可同時抑制野生型和D473H突變型SMO的成功範例之一。他拉德吉可以與SMO的藥物口袋結合，儘管它與D473的相互作用較弱，但D473H突變不干擾其與SMO的結合，這有助於其對SMO-D473H突變體的抑制活性。在一項I期、多中心、開放標籤研究中，47名laBCC或mBCC患者接受了他拉德吉治療，ORR為46.8%，既往接受果HHI治療的患者（35.4%）和初治HHI治療患者（68.7%）均觀察到緩解。需要注意的是，除維莫德吉和索立德吉以外的藥物還在臨床試驗中。

總結

我們匯總了有關基底細胞癌臨床表現和組織學特徵，也總結了BCC的分子機制以及基於BCC發生髮展機制的全身治療和各項研究。在BCC中發現HH信號通路是一個巨大的突破，靶向療法如雨後春筍般出現。然而，結節型BCC和硬化型BCC之間的差異非常顯著，這些差異尚未揭開。基底細胞癌的治療前景充滿希望。

參考文獻：

1.Hoashi T, Kanda N, Saeki H. Molecular Mechanisms and Targeted Therapies of Advanced Basal Cell Carcinoma. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(19):11968. https://doi.org/10.3390/ijms231911968

2.M. Nikanjam1, P. R. Cohen2 , S. Kato1 , J. K. Sicklick3 & R. Kurzrock.Advanced basal cell cancer: concise reviewof molecular characteristics and novel targeted and immune therapeutics.Annals of Oncology 29: 2192–2199, 2018doi:10.1093/annonc/mdy412Published online 14 September 2018

3.Aaron M. Goodman, Shumei Kato, Philip R. Cohen, Amélie Boichard,Garrett Frampton, Vincent Miller, Philip J. Stephens, Gregory A. Daniels & Razelle Kurzrock (2018) Genomic landscape of advanced basal cell carcinoma: Implications for precision treatment with targeted and immune therapies, OncoImmunology, 7:3, e1404217, doi:10.1080/2162402X.2017.1404217.

4.中華醫學會皮膚性病學分會皮膚腫瘤研究中心 中國醫師協會皮膚科醫師分會皮膚腫瘤學組. 皮膚基底細胞癌診療專家共識（2021）[J]. 中華皮膚科雜誌, 2021, 54(9): 757-764.doi:10.35541/cjd.20201139