恩曲替尼是一種ROS1抑制劑，已被證明對ROS1融合型NSCLC患者有效，並已被確立為該亞群的標準治療。恩曲替尼與P-糖蛋白相互作用較弱的特點使其對腦轉移灶有較好療效，即使在前瞻性研究中，顱內緩解率也較高。已知患者在靶向治療過程中會對EGFR-TKIs或ALK-TKIs等分子靶向藥物產生獲得性耐藥。恩曲替尼的耐藥機制既往已有報道，但關於TP53突變對其影響的數據仍然有限。本文報道了1例ROS1融合合併TP53突變的患者，使用恩曲替尼治療，腦轉移灶緩解後迅速耐藥。本文病例顯示了恩曲替尼的顱內活性以及由於TP53突變導致恩曲替尼耐藥的可能性。
背 景
在目前的非小細胞肺癌（NSCLC）治療中，基因檢測對於攜帶驅動基因突變的患者至關重要，針對驅動基因突變的分子靶向藥物顯示出良好的療效。ROS1重排是肺癌的驅動致癌因素之一，在約1%-2%的NSCLC中被檢出，ROS1抑制劑克唑替尼和恩曲替尼已被批准用於治療ROS1重排的NSCLC患者。在PROFILE 1001試驗中，克唑替尼治療ROS1重排NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為72%，中位無進展生存期（PFS）為19.3個月。在Ⅰ期和Ⅱ期研究的綜合分析中，恩曲替尼對ROS1重排NSCLC患者的ORR為67.9%，中位PFS為15.7個月。據報道，由於與P-糖蛋白（是血腦屏障的主要外排轉運蛋白）的相互作用較弱，恩曲替尼可延長中樞神經系統（CNS）暴露的時間。PROFILE 1001試驗未評估克唑替尼對顱內的緩解率，而恩曲替尼試驗的綜合分析顯示顱內緩解率為80%（95% CI：59.3-93.2）。接受分子靶向藥物（如EGFR-TKIs或ALK-TKIs）治療的患者已被證明在治療期間產生耐藥性。在ROS1重排的NSCLC中，克唑替尼和恩曲替尼的耐藥機制已有報道，然而，關於恩曲替尼耐藥的數據有限。本文報告了1例攜帶ROS1重排合併TP53突變的NSCLC患者，使用恩曲替尼治療後，儘管腦轉移灶有顯著緩解，但出現了早期疾病進展。
病 例
患者女，45歲，左腋窩淋巴結腫大，數月來逐漸加重，到日本松阪市立醫院就診。患者無既往病史，無癌症家族史。CT掃描顯示多發淋巴結腫大、惡性淋巴管瘤及腦轉移灶。患者還接受了乳腺超聲和鉬靶檢查，未發現乳腺癌病變。左腋窩淋巴結穿刺活檢，診斷為肺癌轉移性惡性淋巴瘤。病理診斷為肺腺癌，TTF-1陽性，napsin A陽性，p40陰性，CK5/6陰性。血液腫瘤標誌物檢測顯示癌胚抗原（CEA）14.3 ng/mL。PET-CT掃描顯示積聚多發轉移灶，左頸部淋巴結（LN）、左鎖骨上窩LN、縱隔LN、右上氣管旁LN、胸主動脈旁LN、氣管下LN、右肺門LN、左肺門LN、右心包LN、左肱LN、右肺尖部LN、左肺上葉LN和右膈上LN（圖1）。顱腦MRI也證實了右側頂葉有2個轉移灶，左側頂葉有1個轉移灶（圖2a）。淋巴結組織樣本的基因檢測顯示ROS1重排。根據上述檢查結果，患者被確診為ROS1重排的晚期肺腺癌伴腦轉移（臨床分期為ⅣB期），並決定使用恩曲替尼治療。在決定是否對腦轉移灶進行放療時，考慮了以下幾點：（1）如果進行伽瑪刀手術，則需到其他醫院進行治療，需要時間。（2）由於腦轉移灶的大小、位置和缺乏神經系統症狀，需要觀察。（3）在優先考慮腦轉移灶局部治療的情況下，其他部位的病灶，包括肺部病灶和淋巴結轉移灶，在放療期間不予治療。（4）目前研究報告顯示恩曲替尼治療腦轉移灶的療效相對較好。因此，患者在未接受腦轉移放療的情況下開始接受恩曲替尼治療，在早期影像學評估後會重新考慮是否接受放療。在恩曲替尼給藥後第20天，通過顱腦MRI評估腦轉移灶，決定是否聯合放療，結果顯示治療有效（圖2b）。
圖1 初始診斷時的影像學圖像。
圖2 顱腦MRI：(a)初次診斷時，(b)給藥後第21天。
在評估時，CT成像也顯示肺部病變有所改善。然而，在恩曲替尼治療第143天（約4.7個月），肺部病變顯示疾病進展伴淋巴結腫大。懷疑之前基因檢測結果ROS1重排為假陽性，使用二代測序（NGS）再次檢測，結果顯示CD74-ROS1融合合併TP53突變（表1）。臨床醫生基於PD-L1高表達（超過95%）的檢測結果，提出了包括聯合免疫檢查點抑制劑的二線治療，類似IMpower150或KEYNOTE189的研究策略，但在向患者及其家屬解釋了ROS1重排NSCLC的免疫治療以及可能導致的不良事件後，考慮到患者的病情，決定不接受免疫治療。改用鉑類聯合培美曲塞化療，但療效有限，緩解持續時間（DOR）為1.6個月，ECOG PS因疾病進展而惡化。對於ECOG PS較差的患者，TKI治療是唯一可耐受的治療方案。此外，患者拒絕細胞毒性藥物化療和免疫治療，因此改用克唑替尼治療。然而，克唑替尼療效也不佳，DOR為1.0個月。自恩曲替尼作為一線治療給藥後至患者死亡，總生存期為8.3個月（圖3）。
表1 基因檢測結果。
圖3 患者的臨床病程。
討 論
本文病例表現出兩個臨床特徵，即恩曲替尼治療未經放療的初始CNS病變的早期緩解，以及恩曲替尼治療合併TP53突變的非持續性緩解。據知，本文是首例使用恩曲替尼治療ROS1融合合併TP53突變的病例。
首先，本病例在首次評估顯示，即使患者在之前未接受放療的情況下，恩曲替尼治療腦轉移灶的療效較好。最近，一項針對EGFR突變或ALK重排NSCLC患者的多機構回顧性研究評估了接受CNS滲透性TKI單藥治療與在TKI治療前接受腦轉移放療的患者之間的生存獲益。該報告顯示，無論腦轉移灶既往是否接受過放療，預先使用CNS滲透性TKI在臨床結局上無差異。雖然該研究報告中的CNS滲透性TKI不包括恩曲替尼，但既往有充足的數據報告顯示恩曲替尼治療腦轉移灶的良好療效，可以確定是CNS滲透性TKI之一。在Ⅰ期和Ⅱ期恩曲替尼治療的綜合分析中，顱內ORR為80% (95% CI：59.3-93.2)。如前所述，基礎醫學表明，由於與P-糖蛋白的相互作用較弱，因此恩曲替尼將繼續暴露於顱內。在ROS1重排的NSCLC中，顱內對克唑替尼的反應尚未見報道。根據CROWN試驗的結果，克唑替尼的滲透性可能不佳，CROWN試驗是一項比較克唑替尼和洛拉替尼治療ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期試驗，該試驗結果顯示ALK重排NSCLC患者對克唑替尼治療的顱內緩解率為23% (95% CI：5-54)。
其次，本病例中恩曲替尼治療腦轉移效果良好，但病灶緩解並不持久。ROS1重排NSCLC對克唑替尼和恩曲替尼耐藥的機制已有報道，然而，TP53突變尚未被列出。據知，本文是首例ROS1重排合併TP53突變的NSCLC患者，使用恩曲替尼治療，但療效欠佳的病例報告。TP53突變已經被認為是對其他致癌基因（如EGFR和ALK）的分子靶向治療的耐藥機制，一些報道表明，克唑替尼和布格替尼對ALK重排合併TP53突變的NSCLC患者療效較差。洛拉替尼也已被證明在ALK或ROS1陽性伴TP53突變的NSCLC中，縮短了患者的PFS。Vokes等人報道EGFR-TKIs在TP53突變型和TP53野生型患者中顯示出相似的緩解率。然而，兩組之間的緩解持續時間存在差異，即TP53突變促使患者對EGFR-TKIs耐藥，從而縮短了PFS。雖然該報告針對的是EGFR-TKIs，但其結論與本文一致，本文病例也顯示了對腦轉移灶的短暫緩解，而非持續緩解。在本病例中，假設在恩曲替尼治療ROS1融合合併TP53突變的NSCLC中也發現了類似的現象。TP53突變也是ALK重排NSCLC預後不良的因素之一，是化療的不利預測因素。本文患者對化療的緩解持續時間也只有1.6個月，這與既往報道一致。
在這種情況下，使用NGS檢測，不僅檢測到CD74-ROS1融合，還檢測到並發的TP53突變。在初診時的基因檢測中，TP53突變未檢出。而之後的大panel NGS檢測到TP53突變。如前所述，TP53突變是預後不良的因素之一，是TKI治療的不利預測因素，甚至可能是ROS1抑制劑的不良預測因素。本文中患者攜帶TP53突變，表現出短暫的緩解，隨後出現早期進展，因此建議對TP53突變病例進行密切的影像學隨訪。
在TP53突變的病例中，即使檢測到，此時化療的治療效果也會降低，對於TP53突變的有效治療方案尚未確定。在EGFR陽性肺癌中，RELAY試驗報告，雷莫蘆單抗和厄洛替尼聯合治療攜帶TP53突變的患者，具有更強的協同作用。對於TP53突變的患者，雷莫蘆單抗的額外作用，TP53和VEGF通路關聯的數據既往已被報道。在一些報道中，TP53突變狀態已被報道為VEGF-A表達的獨立預測因子，而另一份報告表明，TP53突變結合VEGFR2啟動子區域的起始位點，促進VEGFR2基因的轉錄，導致VEGFR2表達增加。這些數據表明，抗VEGF抗體聯合治療可能對TP53突變型腫瘤有效。未來需進一步研究新的治療方法，包括聯合抗VEGF抗體，以克服ROS1重排NSCLC中TP53突變導致的治療反應欠佳。雖然免疫治療包括聯合治療是本文患者的一種治療選擇，但由於ROS1重排NSCLC的免疫治療數據不足，以及IMMUNOTARGET的數據報告顯示，在攜帶驅動致癌基因的亞群中，疾病進展的發生率最高，超過80%。另外對免疫治療相關不良事件的擔憂，患者及其家屬決定不進行免疫治療。希望ROS1重排肺癌的免疫療法將得到未來數據的驗證。
總之，本文中ROS1融合合併TP53突變的肺腺癌患者一線使用恩曲替尼，表現出短暫的緩解，對腦轉移緩解迅速，但早期全身進展，提示應頻繁評估恩曲替尼對TP53突變的療效，不應以緩解率，而應以緩解持續時間為標準。
參考文獻：Ito K, Nishio M, Fujiwara K, Nishii Y, Ushiro K, Yasui H, Hataji O. Refractory response to entrectinib for ROS-1 rearranged NSCLC with concurrent de novo TP53 mutation showing good response to CNS lesion, but poor duration of response: A case report. Thorac Cancer. 2023 Aug 6. doi: 10.1111/1759-7714.15044. Epub ahead of print. PMID: 37544307.