本文来源：张高祺，杨琼，樊东升．ApoE基因多态性与脑出血的关系研究进展[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2019，11（10）：1-6．

作者及单位：张高祺，杨琼，樊东升（北京大学第三医院　神经内科，北京　100191）

基金项目：北京市科技计划项目（D141100000114005）

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脑出血是一类具有高致死率、高致残率的严重卒中亚型，占所有卒中类型的10%～20%，位居各类卒中发病率的第2位，仅次于缺血性卒中。脑出血的发病率约为20/10万人年，发展中国家发病率高于发达国家。在中国人群中，脑出血约占所有卒中类型的15.8%～24%。脑出血因其病情凶险、预后不佳，成为全球医疗体系的一大负担。

依据解剖部位对脑出血进行分类，其中最常见的出血部位是幕上（85%～95%），包括深部出血（50%～75%）和脑叶出血（25%～40%）；根据病因可分为原发性脑出血（80% ～ 85%）和继发性脑出血（15%～20%），前者包括高血压性脑出血（30%～60%）和脑淀粉样血管病（cerebral amy loidangio pathy，CAA）相关性脑出血（10%～30%），后者包括抗凝药物相关脑出血（1%～20%）、脑血管畸形出血（3%～8%）等。

一方面，随着人们对高血压认识的逐渐提升，部分高血压患者血压得到有效控制，高血压性脑出血的发生率有所下降；另一方面，随着人口老龄化，抗凝、抗血小板药物在老年动脉硬化性疾病患者中使用越来越广泛，而CAA相关性脑出血的发生与年龄、抗栓药物的使用有关，CAA相关性脑出血的比率可能逐渐提高，因此，脑出血的病因疾病谱正在发生变化。

脑出血发病被认为是遗传和环境等多种危险因素共同作用的结果，其中高血压是非脑叶出血最重要的危险因素，占48%～54%；其他危险因素包括吸烟、大量饮酒、低血脂、抗凝药物的使用等。随着全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）的发展，遗传因素在脑出血发病中的作用越来越受到重视，GWAS数据显示遗传因素可以解释44%的脑出血风险，其中15%的遗传风险与载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因变异有关。近年来，关于ApoE基因与脑出血，特别是与CAA相关性脑出血的研究不断深入和丰富。本文就ApoE基因多态性与脑出血发病的相关性及其作用机制、预后、干预等进行综述。

1　ApoE基因概述

1.1　ApoE基因的结构、功能和多态性

ApoE基因位于第19号染色体的长臂（19q13.2），含有4个外显子和3个内含子，编码由299个氨基酸残基组成的脂质转运糖蛋白。20世纪70年代，Utermann等详述并命名ApoE蛋白，进而检测出其3种同种型——ApoE2、ApoE3和ApoE4，后续研究揭示了ApoE基因的3个等位基因ε2、ε3、ε4编码前述3种亚型，可组合形成3种纯合表型（E2/2、E3/3和E4/4）和3种杂合表型（E2/3、E2/4和E3/4）。ApoE蛋白的3种同种型是由ApoE基因上2个位点的多态性引起的——rs429358（C＞T）和rs7412（C＞T），分别导致ApoE蛋白的第112位和第158位氨基酸发生变化，其中ApoE3在第112位为半胱氨酸，第158位为精氨酸，ApoE2在2个位点上均为半胱氨酸，而ApoE4均为精氨酸。结构差异使得同种型之间的生理功能，如受体结合和脂质结合功能出现差异。ApoE3和ApoE2倾向于结合富含磷脂的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），而ApoE4优先结合富含甘油三酯的极低密度脂蛋白（very low density lipo protein，VLDL）。

1.2　ApoE基因的研究历程

考虑到ApoE脂质转运的生理功能，ApoE基因多态性与动脉粥样硬化和心血管疾病风险的关联最早受到关注。不同种型对动脉粥样硬化风险的效应存在差异，如Ⅲ型高脂蛋白血症的个体中，ApoE2为心血管事件的危险因素，由于ApoE4升高胆固醇和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平、降低HDL水平的生理效应，也与动脉粥样硬化和心血管疾病的风险相关。自20世纪90年代起，ApoE与神经系统疾病的关联逐渐受到重视。

目前，ApoE与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的关联较为明确，随着ApoE ε4等位基因数的增加，AD的发病风险增加、发病年龄提前，而ApoE ε2则是AD的保护因素。与此同时，ApoE与脑出血，特别是CAA相关性脑出血的关系也被不断深入研究。尽管目前普遍认为，ApoE与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）在血管沉积密切相关，其中ApoE4是Aβ沉积的促进因子，而ApoE2增强Aβ对血管平滑肌的毒性作用、增加血管脆性，即通过不同机制增加脑出血的发生风险。

2　ApoE与脑出血相关性的基础机制

目前，ApoE与CAA相关性脑出血的研究相对明确。一般认为，ApoE ε4增加淀粉样蛋白的沉积，ApoE ε2促进CAA相关血管破裂。在年龄和ApoE基因等因素共同作用下，淀粉样蛋白沉积在血管周围间隙，并沿小动脉基底膜聚集，由外向内取代中膜平滑肌细胞，继发血管壁纤维蛋白样坏死、微血管扩张、微动脉瘤形成、血管壁破裂渗血等，最后致破裂出血。同时，淀粉样蛋白沉积导致的血管损伤和顺应性降低，使得血管周围淀粉样蛋白清除能力进一步下降，形成"自我强化"，在这一反馈途径中，ApoE ε4通过影响基底膜结构和淀粉样蛋白降解途径促进沉积、取代平滑肌细胞并减少血管壁厚度，ApoE ε2促进血管继发纤维性坏死等结构性改变，共同促进CAA相关性脑出血的发生。

依据淀粉样蛋白沉积是否累及皮质毛细血管，可将CAA分为1型和2型，CAA 1型累及皮质、软脑膜血管和皮质毛细血管，而CAA 2型仅累及皮质和软脑膜血管。有证据表明，ApoE ε4可能与CAA1型有关，而ApoE ε2则可能是CAA 2型的风险因素，CAA 1型在病理上较CAA 2型表现出更多的淀粉样斑块和tau蛋白沉积，在CAA疾病谱上更接近于AD的类型。病理类型的差异间接提示了不同亚型在CAA相关性脑出血发病机制中的差异。

在非CAA相关性脑出血中，ApoE基因多态性所致的血管结构性改变，与高血压等其他危险因素共同作用，增加脑出血的发生和再发风险，而ApoE4本身也是高血压的危险因素，这一影响在亚洲人群中更为显著。此外，Raffeld等研究显示，ApoE ε4与非脑叶出血也存在相关性，考虑到ApoE在脂质代谢和动脉粥样硬化中的作用，ApoE ε4和脑出血之间可能通过脂质代谢特别是LDL水平变化发生关联，从而参与到小血管动脉硬化的过程中。

神经炎症也可能参与到ApoE与脑出血的相关性中，如ApoE4促进小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症过程，可能参与复发性脑出血的发病，而ApoE4与CAA相关炎症存在相关性，尤其是纯合表型，同时也与微出血和18F-氟比他班-PET下明显的淀粉样沉积有关。

3　ApoE与脑出血相关性的临床研究

3.1　ApoE与脑出血发病的相关性

ApoE与CAA相关性脑出血的发病具有同种型特异性，一般而言，由于ApoE4与淀粉样蛋白的沉积相关性更强，因此ApoE ε4携带者与更严重的CAA表现相关。大量临床研究也证实了ApoE ε4与脑出血存在相关性。

另一方面，由于ApoE ε2易造成血管结构性改变，ApoE ε2携带者发生CAA相关的脑叶出血的风险更高，影像学上表现出更广泛的皮质表面铁沉积，提示频繁的微出血表现。微出血被认为是未来脑出血的预测指标之一，在症状性脑出血出现之前可作为风险评估的亚临床指标，在无症状个体中，ApoE ε4携带者和高龄患者微出血更普遍，且存在明显的血管源性水肿和渗出，这种小血管损害可能由淀粉样蛋白介导，提示脑叶出血发病的高风险。

因此，ApoE ε2与ApoE ε4等位基因均可能与脑叶出血发病风险相关。此外，部分研究显示ApoE ε4携带者在影像学上表现出明显的白质高信号负担、腔隙性梗死和血管周围间隙扩大，提示ApoE ε4可能与严重的小血管损害有关。但目前ApoE与脑小血管病变的关系仍存在争议，如Lyall等研究显示ApoE基因型与白质高信号或脑叶微出血无显著相关性。

ApoE ε4不仅与脑叶出血的发病相关，而且与深部脑出血的发病也具有直接或间接相关性，可能与ApoE对脂代谢的影响、年龄、高血压等因素的共同作用有关。尽管ApoE ε4对LDL/HDL水平的直接影响（LDL水平适当升高和HDL水平降低）不能解释观察到的ApoE ε4与脑出血、特别是非脑叶脑出血的关联，但LDL水平变化可能影响ApoE ε4对脑出血的风险，即LDL水平上升会在一定程度上缓解ApoE ε4的不利影响，而ApoE ε4携带者在急性脑出血发病前表现出更明显的血清LDL下降。

ApoE基因在不同人群脑出血风险中的角色也不断受到关注。既往大规模临床研究多数在白人群体中开展，而种族差异在遗传因素对疾病的风险评估中的作用不可忽视。尽管ApoE ε4和ApoE ε2被公认与脑叶出血的风险相关，但在拉美裔和非裔人群中ApoE ε4对脑出血的影响被削弱了，在倾向匹配高血压风险后，拉美裔人群才表现出脑叶出血风险与ApoE ε4的相关性，提示了环境因素与遗传风险在脑出血发病中的复合效应。而亚洲人群的研究结果则存在差异。一项台湾研究结果认为ApoE与脑出血风险的相关性是多种族的，另一项在中国人群中进行的荟萃分析显示ApoE ε4是包括脑出血在内的各类卒中亚型的危险因素。也有研究在进行人种的分层分析后显示，在亚洲人群中均未发现ApoE ε2和ApoE ε4与脑出血风险显著相关。

AD患者中ApoE ε4存在性别差异——女性患者的淀粉样蛋白斑块的纤维缠结更明显，男性患者微出血负荷更重，这与小鼠动物实验结果相反。在人群研究中，男性被认为是脑出血的风险因素之一。但ApoE ε4对脑出血发病的风险经性别调整后无法消除，提示ApoE ε4和性别均参与了脑出血的发病。

3.2　ApoE与脑出血预后的相关性

ApoE基因多态性不仅影响脑出血的发病，在疾病预后中也存在差异性。在脑叶出血患者中，ApoE ε2携带者出血量大，后期血肿扩大，在CAA相关性脑出血患者中表现更为明显，有更高的死亡率和致残率，这可能与ApoE ε2携带者更明显的血管壁结构性改变有关。

在影像学方面，携带ApoE ε2的患者更易观察到CT上的"点样征"（spot sign），这是血肿扩大和预后不良的独立预测因素。对于出血量，ApoE基因可以解释12%脑出血患者的血肿体积差异；针对不同出血部位，ApoE基因可以解释脑叶出血中19%的遗传因素所致性状差异，但对深部出血的影响很小，ApoE ε2和ApoE ε4携带者均面临更大出血量的风险。但ApoE ε2对深部脑出血血肿扩大、ApoE ε4对脑叶或深部脑出血血肿扩大无影响。考虑到ApoE与CAA的相关性，ApoE ε2和ApoE ε4均可增加脑叶出血负荷，增加复发风险，而ApoE ε4与非脑叶出血的复发具有相关性。

神经炎症机制也参与了ApoE对脑出血患者预后的影响。研究显示，ApoE基因产物通过调节小胶质细胞激活以同种型特异性方式修饰神经炎性反应，胶质细胞激活水平的改变通过影响细胞因子（如白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α）的表达介导炎性反应，炎性级联导致血-脑脊液屏障分解、脑水肿发展和继发性神经元损伤。虽然ApoE ε4携带者血肿扩大的风险低于ApoE ε2携带者，但其在脑出血发病后具有更严重的脑水肿和中线移位，从而引发不良的功能预后。

4　展望

ApoE等遗传因素在脑出血发病、发展、预后中的作用日益受到重视，同时也启发了我们能否根据不同基因及其等位基因进行危险分层，从而更好地指导临床决策，进行精准医疗。对于CAA是否为溶栓禁忌证，部分研究认为微出血与溶栓后症状性脑出血无相关性，但仍缺乏前瞻性研究和其他确凿证据证明微出血高风险人群溶栓的安全性。如ApoE是脑叶华法林相关性脑出血的独立危险因素，这可能与CAA的病理改变密切相关，对于CAA患者除非临床必需，一般禁止使用抗凝药物，考虑到ApoE ε2等位基因是CAA患者脑出血的高危因素，其接受维生素K拮抗剂等抗凝治疗的出血风险更高，研究显示56%的ApoE ε2等位基因携带者在华法林治疗期间出现脑出血，非携带者仅为20%。因此，根据ApoE等位基因进行危险分层，评估华法林在新诊断的心房颤动患者中使用的风险-效益比，通过合理的用药指导可能在一定程度上减少亚临床、高风险人群华法林相关性脑出血的发生。

对于抗血小板药物的使用则存在争议，尽管有研究认为使用抗血小板药物期间发生的脑叶微出血与脑出血更为相关，一项关于血管内介入治疗期间出血风险的前瞻性研究得出了相反的结论，即微出血患者的脑出血风险未增加。

如前所述，高血压和脂代谢与ApoE共同参与不同类型脑出血的发病机制，良好的血压管理可以降低携带高风险等位基因患者脑出血发生和复发风险。有数据显示，对于疑诊的CAA患者，严格的降压治疗可以使脑出血风险降低77%。而ApoE ε4携带者中LDL水平明显下降与脑出血发病的相关性提示临床决策中不同人群降脂治疗的时机和强度应被更慎重的考虑，他汀类药物的使用在ApoE4/E4和ApoE2/E4两种表型的患者中具有更高的脑叶出血风险，而脑叶出血发病后他汀类药物的使用会增加再出血风险。不同人群中ApoE在脑出血风险中的影响存在差异，提示在临床实践中需要根据具体人群评估风险、制订治疗方案。

综上，ApoE基因多态性在脑出血的发病和预后中均发挥重要作用，具体效应与携带的等位基因类型、数目以及人种、环境等多种因素有关，提示可能存在深层的病理和分子机制，值得进一步分析。未来对ApoE不同等位基因携带者进行风险预测、分层管理和精准治疗，有望降低脑出血患者的死亡率，减少复发和并发症，改善功能预后。

参考文献（略）