李小雪, 任军, 王鑫, 姚舒洋, 支修益. 免疫检查点抑制剂相关毒性管理研究综述[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2019, 11(12): 27-31.
李小雪1，任军1，王鑫2，姚舒洋3，支修益3（1．首都医科大学附属北京世纪坛医院 肿瘤内科，北京 100038；2．中国医学科学院肿瘤医院 胸外科，北京 100021；3．首都医科大学宣武医院 胸外科，北京 100053）
http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract3167.shtml
【摘要】 免疫检查点抑制剂被认为是恶性肿瘤患者的福音，但是随着这类药物的推广和使用，其在治疗过程中的毒性效应逐渐显现出来，有些甚至威胁患者生命。本文对近年来免疫检查点抑制剂治疗相关毒性管理研究进行汇总梳理，对免疫检查点抑制剂的毒性效应和管理进行综述，为更好地管理免疫治疗相关不良事件提供参考依据。
【关键词】 免疫检查点抑制剂；免疫相关不良事件；毒性管理
2013年Nature杂志将免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）评为十大科学发现之首[1]。目前已有ICIs类药物被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于临床恶性肿瘤的治疗[2-4]。ICIs类药物以机体免疫系统为"进攻点"，通过恢复效应T细胞，特异性识别和杀伤肿瘤细胞，发挥打击肿瘤免疫耐受和逃逸作用[5]。目前，ICIs在肿瘤学领域稳定发展，这意味着将来会有更多的患者选择免疫治疗。研究表明ICIs对改善肿瘤患者预后具有积极作用，但同时有临床数据表明ICIs会导致患者出现非典型类型的肿瘤反应和毒性反应，这种免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）对肿瘤学家而言是新的挑战。大部分irAEs的程度较弱，但也有危及患者生命安全的严重的irAEs。因此irAEs早已引起相关领域的重视，本文对ICIs毒性效应进行综述，总结毒性管理策略，为提高ICIs在临床应用中的安全性提供参考依据。
ICIs类药物应用于临床之前，肿瘤学家们首先要对其免疫毒性进行检验。关于细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配体-1（programmed death-ligand-1，PD-L1）抑制剂毒性与不良反应的报道主要是关于它们引起irAEs的频率和严重程度。根据相关研究结果，单纯使用ICIs类药物治疗引起的不同程度的不良反应发生率高达90%，荟萃分析结果表明：CTLA-4抑制剂单药治疗引起的irAEs总体发生率＜75%，PD-1/PD-L1抑制剂引起的irAEs发生率≤30%[6]。43%的3级以上irAEs发生于使用CTLA-4抑制剂的患者，不足20%的3级以上irAEs发生于使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者。研究发现，CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂治疗引起的irAEs的发生率呈剂量依赖性，并且毒性随着佐剂和疾病的变化而变化。但是各学科关于毒性严重程度的定义存在显著差异，且标志物和病理生理学症状也有较大不同，这就导致基于临床试验获得关于发病率和患病率的准确数据相当困难[7,8]。尽管如此，ICIs单药治疗引起的irAEs发生率似乎在同类型肿瘤中大致相似。一些报道认为免疫毒性的发生与Th17等炎性细胞相关，但免疫毒性的确切发病机制尚不清楚。例如，毒性机制也可能因ICIs而异，最终可能会影响药物的效果和敏感性。在某些情况下，irAEs可能发生于持久用药的患者中，但这种关联尚未完全确定。
但可以肯定的是，机体内器官都将遭受ICIs毒性的侵袭（图1）。据文献报道，临床试验中2%的肿瘤患者死亡与ICIs毒性有关[6]。ICIs逐渐在临床中被推广应用，这意味着其治疗对象不再是几十个人，临床试验中这些毒性的低发生率有可能受到冲击，且毒性反应发生率对临床实践帮助不大，因为对于患者而言只有无或有两种可能性。
尽管如此，与化疗引起的不良反应相比，irAEs程度轻微，以1～2级为主，一方面是由于药效学的差异，另一方面是由于免疫治疗的作用机制，ICIs类药物引起的不良反应具有迟发性和延续性，但早期干预后患者仍然可以继续免疫治疗。CTLA-4主要表达于活化的CD4+和CD8+表面，是T细胞共刺激受体CD28的同源蛋白，在机体中与CD28竞争性地结合B7、抑制T细胞，发挥清除肿瘤细胞的作用，并且CTLA-4的表达会下调CD80和CD86，间接影响CD4+和CD8+T细胞，导致免疫抑制。CTLA-4抑制剂通过降低CTLA-4蛋白的活性从而恢复细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，有研究表明CTLA-4抑制剂可以刺激T细胞的增殖与分泌。PD-1是T细胞表面蛋白，实体瘤中通过PD-1的配体PD-L1使T细胞失活并实现免疫逃逸，因此PD-1/PD-L1抑制剂通过抑制这种结合活化T细胞，从而杀伤肿瘤细胞。
关于ICIs类药物不良反应和毒性特点的回顾性分析指出，虽然ICIs引起的不良反应有死亡风险，但是与其他治疗手段相比，这种风险程度较轻，与每年因癌症而死亡的患者相比更是微乎其微。研究表明，ICIs治疗过程中CTLA-4抑制剂引起结肠炎的不良反应较多，PD-1/PD-L1抑制剂引起的irAEs却具有广泛性，二者联合治疗引起的irAEs以器官毒性为主。下面将研究报道的irAEs对重要器官和系统的影响进行归纳。
2.1 ICIs相关性肺炎 在临床数据中，ICIs相关性肺炎在ICIs引起的不良反应中占比较低，但严重威胁患者生命安全，单药ICIs抑制剂引发的肺炎不足5%，ICIs联合治疗引发的肺炎高于5%，但3级以上肺炎相对罕见。回顾性研究表明，CTLA-4抑制剂较PD-1/PD-L1抑制剂治疗引起的肺炎少，发生率低于1%。经统计选用PD-1/PD-L1抑制剂治疗方案的患者irAEs发生情况证实，肺炎发生率和ICIs相关性肺炎致死率似乎与肿瘤类型有关[9]。据报道，在非小细胞肺癌与黑色素瘤的免疫治疗过程中，前者无论是所有级别还是3级以上肺炎患者占比均高于后者[10]。也有研究报道，在不同类型肿瘤免疫治疗过程中，3级以上肺炎患者占比接近，但非小细胞肺癌患者死亡率偏高[11]。尽管ICIs相关性肺炎发生机制尚不明晰，但学者们一致认为其与吸烟史、肺部基础疾病、药物服用史等因素有关。ICIs相关性肺炎的发作时间不同，基本集中在2.5个月，相对其他irAEs而言，ICIs相关性肺炎发作时间较晚。
2.2 ICIs肝毒性 irAEs中肝炎并不多见，发病率为5%～10%，3级以上肝炎占比不足2%。但与单药（CTLA-4抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂）治疗相比，两药联合治疗引起的3级以上肝炎显著增多。研究显示，联合治疗时3级以上肝炎的发生率为59%，通常在用药后6～14周肝炎发作，中位发病时间是首次输液后52 d[12]。ICIs相关性肝炎临床表现丰富，患者有乏力感、头痛和黄疸等症状，但初期不易察觉，一般通过免疫治疗后的血液学检查发现肝功能异常[13]。
2.3 ICIs肾毒性 在irAEs中肾脏的irAEs相对少见。单药治疗导致的肾脏相关疾病发生率约为1%。PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中，0.4%～0.9%的恶性肿瘤患者出现肾炎，13%～22%的患者出现急性肾功能恶化。而单用CTLA-4抑制剂时，肾脏系统的irAEs报道较少，表现与PD-1/PD-L1抑制剂治疗引起的irAEs相似，主要为肾炎、肾衰竭和狼疮性肾炎[14]。
2.4 ICIs胃肠道毒性 在irAEs中，胃肠道irAEs最常见也最严重，是导致疗程中断的主要原因。据统计，超过30%的患者在接受ICIs类药物治疗时会发生胃肠道irAEs。有报道指出，CTLA-4抑制剂治疗中腹泻发生率为35%、结肠炎发生率为32.8%，而PD-1抑制剂引起的腹泻发生率为17%、结肠炎发生率为12%。二者联合治疗时44%的患者出现腹泻[15]。另一项研究表明，接受CTLA-4抑制剂治疗的患者发生3级以上胃肠道irAEs占比6%，而接受PD-1抑制剂治疗的患者发生3级以上胃肠道irAEs占比约为1%[16]。这说明CTLA-4抑制剂引起的胃肠道irAEs发生率更高，联合治疗时毒性效果可能被叠加。
2.5 ICIs内分泌系统毒性
2.5.1 甲状腺疾病 多项临床数据表明，ICIs相关甲状腺疾病均为T细胞攻击甲状腺所致，一般可在常规检查中发现，此时患者症状尚不明显。研究显示，CTLA-4抑制剂治疗时甲状腺功能紊乱的发生率不足5%，其发生率随用药剂量的增加而增加；PD-1/PD-L1抑制剂治疗时甲状腺功能障碍的发生率为5%～10%；联合用药时发生率高达20%，相比之下，CTLA-4抑制剂治疗引起甲状腺疾病的可能性更小[17]。另一项相关报道显示，ICIs相关毒性以甲状腺功能减退为主，且一般低于2级[18]。
2.5.2 垂体炎 相对于PD-1抑制剂单药治疗，垂体炎在接受CTLA-4抑制剂治疗的患者中更为多见，尤其是中年男性，临床表现为垂体功能减退等。研究显示，CTLA-4抑制剂引起的垂体炎临床症状多样，其在晚期黑色素瘤治疗中的发病中位时间为2～4个月。据文献报道，CTLA-4抑制剂引起的垂体炎发生率为3.2%，而PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂引起垂体炎的发生率均低于0.5%，二者联合治疗时引起垂体炎的发生率为6.4%。最近一项研究证实，CTLA-4抑制剂相关性垂体炎呈剂量依赖性，高剂量组患者垂体炎发生率是低剂量组患者的2倍[19]。
2.5.3 肾上腺疾病 ICIs引起的肾上腺皮质功能障碍发生率不足1%，3级以上肾上腺irAEs发生率为0.2%，联合用药时肾上腺皮质功能紊乱发生率高于单药治疗。在ICIs相关性肾上腺疾病中，肾上腺危象最为凶险[20]。
2.5.4 1型糖尿病 ICIs治疗引起1型糖尿病非常罕见，但随着ICIs类药物的广泛使用，ICIs相关性糖尿病的发生率逐年增加。最新分析结果显示，在ICIs类药物治疗过程中，23.3%的接受PD-1抑制剂单药治疗的患者发生糖尿病，接受PD-L1抑制剂单药治疗的患者1型糖尿病发生率为2.8%，PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗时，1型糖尿病发生率增加至17%[21]。1型糖尿病一般发作在首次用药的5～790 d，中位时间为116 d。
2.6 皮肤毒性 皮肤irAEs最常见。接受CTLA-4抑制剂治疗的患者皮肤irAEs发生率为43%～45%，接受PD-1抑制剂治疗的患者皮肤irAEs发生率为34%，临床表现多样，且已有威胁生命安全的报道[22]。回顾性分析结果显示，一般皮肤irAEs在治疗初期发作，CTLA-4抑制剂治疗引起皮肤irAEs中位发生时间为25 d，PD-1抑制剂单药治疗导致皮肤irAEs的中位时间为35 d[23]。最新试验结果证实，ICIs类药物皮肤毒性具有剂量依赖性，0.3 mg/kg时未见3级以上irAEs，增加至10 mg/kg时，3级以上irAEs发生率增加至25%。
2.7 罕见的irAEs
2.7.1 神经毒性 神经系统的irAEs比较少见，单药治疗神经系统的irAEs发生率为0.3%～0.8%，联合治疗神经系统的irAEs发生率为0.7%，其临床表现较多，一般发作于首次用药后7～84 d[24]。
2.7.2 心脏毒性 心脏irAEs发生率仅为0.09%，但却是威胁肿瘤患者生命安全的第二大因素。目前缺乏心脏irAEs的大样本研究。回顾性研究表明，在所有心脏irAEs中PD-1抑制剂治疗占57%，PD-L1抑制剂治疗占3%，CTLA-4抑制剂治疗占5%，联合治疗占35%。但分析结果表明心脏irAEs与患者心脏病病史无关[25]。
2.7.3 其他毒性影响 免疫治疗过程中患者还会受其他罕见irAEs侵袭，如眼部疾病、胰腺功能紊乱、脉管炎、皮肌炎和贫血等。但迄今为止，由于这些irAEs发生率较低，临床大样本收集困难，对于罕见irAEs的毒性管理仍需进一步研究。
CTLA-4抑制剂、PD-1与PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中发挥了重要作用，但随着免疫疗法的推进，irAEs的发生更加频繁，其严重性和危害性也引起了广泛关注，这要求我们在增强对一线临床用药毒性识别和管理的同时，需要提高肿瘤学专家、急诊科医生、重症监护医务人员和其他学科专家识别和管理irAEs的意识。根据分级原则，临床上将irAEs分为4级，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）制定的免疫治疗临床指南提出了基本的管理原则，但由于个体差异、肿瘤类型和毒性作用器官，需要对irAEs的管理进行调整[26]。
3.1 肺部毒性管理 依据分级原则，肺部毒性管理策略为：无症状的1级患者停药，密切监测患者状况，若症状无进展则继续治疗；2级症状患者停药，使用皮质类固醇药物缓解；3级以上症状患者视情况采用呼吸支持，使用激素类药物治疗30 d，利用辅助设备监测患者情况。
3.2 肝毒性管理 文献报道肝毒性相对常见且危急程度高，要早识别、早管理，在疗程开始前检测患者的肝功能，疗程内动态监测患者转氨酶和胆红素，同时利用影像学检查等辅助识别。对于2级以下患者，立即暂停给药，检查肝功能。若重要指标持续异常超过14 d，则采用激素类药物治疗，情况好转后逐渐减少激素用量，待肝功能正常后继续ICIs治疗。如果出现2级以上症状，则永久停药，加大激素用量，若无效，则考虑麦考酚酸酯，必要时穿刺活检。
3.3 肾毒性管理 文献报道，有患者接受ICIs治疗后突发急性肾脏irAEs，同时出现严重的低钠血症，在停药且给予激素和利尿剂治疗后情况转好[27]。对于肾脏irAEs主要是预防。在周期治疗开始时，进行相关血常规检查，疗程中定期监测重点指标，一旦肾功能表现出异常，立即停用药物。
3.4 胃肠道毒性管理 接受ICIs类药物治疗的患者较易发生腹泻，一般口服补液，如3 d内未见好转，则应对症状进行评估。若2级以下症状，则进行止泻、补液等治疗，要求患者忌口；2～3级症状则采用结肠镜检查辅助治疗，同时立即停用ICIs类药物，改用口服激素类药物；若症状为4级，则永久性停药，采用高剂量激素治疗，如症状一直未减轻，需采用英夫利昔单抗治疗，对于难治性患者，考虑麦考酚酸酯[15]。
3.5 内分泌系统毒性管理
3.5.1 甲状腺疾病 甲状腺疾病表现具有非特异性，因此区分原发性和ICIs相关性甲状腺疾病十分关键。患者接受ICIs治疗时需定期检查甲状腺功能。若发现异常，但无明显症状，可以继续治疗，若发现明显症状则对疾病进行判断，考虑是否停止治疗，同时对症用药。在患者情况未稳定前停止ICIs治疗。
3.5.2 垂体炎 垂体炎irAEs的发病机制尚不明确，目前多认为是由细胞毒性作用攻击引起的。在管理急性期垂体炎时，一般给予大剂量激素控制症状。近期有文献报道，这种治疗方案引起了一些患者的炎症逆转，但采用激素替代物治疗可能导致大部分患者甲状腺功能或肾上腺功能紊乱，需较长时间补充相关激素。
3.5.3 肾上腺疾病 当患者出现肾上腺危象时，医护人员必须提高警惕，积极诊治。评估患者垂体-肾上腺功能，动态监测主要指标的变化情况。确诊后给予激素治疗，同时向内分泌领域专家寻求支持。
3.5.4 糖尿病 既往研究从分子水平解释了ICIs引起1型糖尿病的原因，认为是PD-L1抑制了β细胞表达免疫耐受蛋白，受环境和遗传因素共同作用导致免疫相关糖尿病发生。在免疫治疗用药过程中必须实时监测血糖水平。
3.6 皮肤毒性管理 若患者在治疗中出现皮疹等轻微症状，可给予口服抗组胺药物和外敷润肤霜。如出现2级irAEs，则需使用激素治疗，症状缓解后可继续ICIs治疗。若发生3级及以上irAEs，则需永久停药，持续静脉输注激素14～28 d，依据患者情况调整药量。
3.7 罕见毒性管理 神经系统的毒性管理重点在于早期识别和管理，可以向神经内科专家寻求支持。对于心脏毒性管理，重点是实时监测，一旦发现疑似心脏irAEs，应立即给予激素治疗，同时停用ICIs。对于其他罕见毒性管理，需要认真识别，进一步研究其毒性管理。
参考文献
[1] 马荣，宋婷婷，冯婧劼．免疫检查点抑制剂治疗肺癌的临床研究进展[J]．中国新药杂志，2014，23（21）：2498-2500．
[2] Jiang Z, Pan Z, Ren X. Progress of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Non-small Cell Lung Cancer[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2017, 20(2):138-142.
[3] Li B, Huang X, Fu L. Impact of smoking on efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer patients: a meta-analysis[J]. Onco Targets Ther, 2018, 11:3691-3696.
[4] Ruff MW, Mauermann ML. The Mayo Clinic Experience With the Neurological Complications of the CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab[J]. Neurologist, 2018, 23(3):98-99.
[5] 崔建东，张羽，王红治．免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的临床应用[J]．肿瘤药学，2019，9（1）：14-19．
[6] Ahn BC, Pyo KH, Xin CF, et al. Comprehensive analysis of the characteristics and treatment outcomes of patients with non-small cell lung cancer treated with anti-PD-1 therapy in real-world practice[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2019, 145(6):1613-1623.
[7] Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017, 357(6349):409-413.
[8] Bang A, Wilhite TJ, Lrg P, et al. Multicenter Evaluation of the Tolerability of Combined Treatment With PD-1 and CTLA-4 Immune Checkpoint Inhibitors and Palliative Radiation Therapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017, 98(2):344-351.
[9] Louvel G, Bahleda R, Ammari S, et al. Immunotherapy and pulmonary toxicities: can concomitant immune-checkpoint inhibitors with radiotherapy increase the risk of radiation pneumonitis?[J]. Eur Respir J, 2018, 51(1). pii:1701737.
[10] 李岚，宋启斌，刘立柏．PD-L1表达调控研究进展[J]．肿瘤学杂志，2019，25（3）：185-191．
[11] 王心怡，李晨露．抗PD-L1药物治疗进展期难治型NSCLC有效性与安全性Meta分析[J]．青岛大学医学院学报，2016，52（6）：659-664．
[12] Leick MB, Maus MV. Toxicities associated with immunotherapies for hematologic malignancies[J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2018, 31(2):158-165.
[13] 刘淦，张婷，刘孙，等．原发性肝癌免疫治疗的现状及未来[J]．传染病信息，2019，32（1）：87-95．
[14] Wang T, Luo Q, Yuan X, et al. Clinical Adverse Reactions And Treatment Strategies Of Tumor Immune Checkpoint Blockades[J]. Tumor, 2018, 38(2):164-172.
[15] Soularue E, Lepage P, Colombel JF, et al. Enterocolitis due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review[J]. Gut, 2018, 67(11):2056-2067.
[16] Cheng R, Cooper A, Kench J, et al. Ipilimumab-induced toxicities and the gastroenterologist[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(4):657-666.
[17] Campredon P, Imbert P, Mouly C, et al. Severe Inflammatory Ophthalmopathy in a Euthyroid Patient during Nivolumab Treatment[J]. Eur Thyroid J, 2018, 7(2):84-87.
[18] Elizabeth ME, Aine NM, Sarah M, et al. Thyroid-like ophthalmopathy in a euthyroid patient receiving ipilimumab[J]. Orbit, 2014, 33(6):424-427.
[19] Alexander Faje，陈彦．免疫治疗相关垂体炎的临床表现、治疗和生物学展望[J]．福建医药杂志，2017，39（5）：11-14．
[20] Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. JAMA Oncol, 2017, 4(2):173-182.
[21] Wright JJ, Salem JE, Johnson DB, et al. Increased Reporting of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Diabetes[J]. Diabetes Care, 2018, 41(12):e1-e2.
[22] Roberts J, Smylie M, Walker J, et al. Hydroxychloroquine is a safe and effective steroid-sparing agent for immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthritis[J]. Clin Rheumatol, 2019, 38(5):1513-1519.
[23] Kunimasa K, Isei T, Nakamura H, et al. Proliferative CD8+ PD-1+ T-cell infiltration in a pembrolizumab-induced cutaneous adverse reaction[J]. Invest New Drugs, 2018, 36(6):1138-1142.
[24] Eltobgy M, Oweira H, Petrausch U, et al. Immune-related neurological toxicities among solid tumor patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review[J]. Expert Rev Neurother, 2017, 17(7):725-736.
[25] 祁玲，黄镜．PD-1检查点抑制剂治疗中相关的心脏不良反应[J]．中华结直肠疾病电子杂志，2017，6（5）：407-409．
[26] 王巧红，吴霞．免疫检查点抑制剂治疗中免疫相关不良反应的临床表现及处理[J]．中国免疫学杂志，2017，33（4）：615-620．
[27] 魏子欣，孟庆威，于雁．癌症患者低钠血症治疗研究进展[J]．肿瘤研究与临床，2018，30（10）：707-710．