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导读
面对发热、躯干及四肢强直、自主神经功能紊乱的脑病患者该如何诊断和鉴别诊断？可卡因尿检阳性对诊断有何指导意义？一起学习一下最新一期（10月22日）Neurology杂志的临床推理吧！
病史和查体
患者为30岁男性，右利手，室友发现其躺在淋浴间、清醒和睁眼但无法说话或遵从命令而送至医院。其室友述患者在就诊前至少1天称头痛（此为异常表现）。患者父母述其发病前1天能正常说话。患者既往体健，最近无疫苗接种史，近期无任何疾病。
急诊室检查显示心动过速，126次/分；血压为154/82 mmHg；体温为38.6°C。大汗淋漓，双侧手臂和腿上有红斑和丘疹性皮疹。意识状态评估显示嗜睡，语言检查显示全面性失语（不能说话也不能遵循简单或复杂的1步命令）。运动检查显示躯干和四肢强直，反射正常，抗重力强度保持不变。颅神经、感觉和小脑检查均未见异常。
问题思考：
1.在强直和发烧的情况下，急性脑病的鉴别诊断有哪些？
2.需进行哪些诊断性检测？
鉴别诊断和辅助检查
对于该患者鉴别诊断很多，但鉴于发烧和脑病的表现，重点需考虑细菌性或病毒性脑膜脑炎。还需考虑中毒，如甲基苯丙胺、摇头丸或可卡因。尽管缺乏反射亢进或自发性阵挛，但强直、发热和自主神经不稳定需要考虑恶性综合征（NMS）或5-羟色胺综合征。还需考虑炎症性疾病，如自身免疫性脑炎或急性播散性脑脊髓炎（ADEM）。对于自身免疫性脑炎，病程通常发展数天至数周，对于该患者显得进展过快。在无其他局灶性优势半球功能障碍的情况下，单个脑血管病变不可能解释全面性失语，但多灶性血管病需考虑，如原发性或药物性血管炎。
血液检查显示白细胞计数为28×10^9/L，肌酐为3.0mg/dL，肌酸激酶为688 IU / L。尿毒理学测试可卡因代谢产物呈阳性。头部CT检查未见明显异常。腰椎穿刺显示脑脊液轻度淋巴细胞性细胞增多，白细胞计数为19×10^9 / L，但红细胞、蛋白质和葡萄糖正常。革兰氏染色阴性。包括单纯疱疹病毒1和2在内的感染性检测未见明显异常。
该患者接受了经验性阿昔洛韦、头孢曲松和万古霉素治疗，以覆盖感染性脑膜脑炎的典型病因。复查肌酸激酶显示升高至11,000IU/L。在持续强直和自主神经不稳定的情况下，患者还开始接受丹特罗进行经验性治疗可能的NMS。经几天治疗，其发烧和强直有所改善，但仍有脑病和全面性失语。
问题思考：
1. 上述结果和临床过程变化对鉴别诊断有何影响？
2. 最适合进行哪些进一步的检测？
进一步检查
随着系统性疾病的缓解以及可卡因的代谢，而严重脑病持续的存在，需要考虑器质性中枢神经系统病变。尽管相关检查为阴性，但仍需考虑感染性脑炎；抗菌药物的使用并未能改善脑病，因此细菌性脑炎可能性较小。CSF细胞数增多支持炎性病因，如ADEM或自身免疫性脑炎。中枢神经系统血管炎，特别是在可卡因使用的情况下需要考虑。此外，考虑到尿中有可卡因，中毒性白质脑病需考虑。
抗核抗体滴度为阳性，但全面的血清自身免疫性和血管炎检测未见明显异常。入院后第4天进行的第二次腰椎穿刺再次显示淋巴细胞为主的细胞增多，但感染性检查仍为阴性。入院第8天进行MRI增强扫描显示皮质下白质卵圆形FLAIR高信号病灶（图A），伴弥散受限（图B）和中度增强（图C）。颅内外血管造影正常。
图 患者发病时的MRI影像结果。轴位T2 /FLAIR图像（A）显示双侧皮层下白质中有多个不规则和卵圆形高信号病灶；DWI（B）显示弥散受限；T1增强（C）显示病灶强化。
问题思考：
1. 最可能的诊断是什么？
2. 该采取什么治疗措施？
确诊
影像结果高度提示炎症性白质脑病。ADEM需考虑，但考虑到伴随的全身症状和MRI表现，可能性不大。ADEM可能为双侧性，但通常不对称，并且通常在病灶周围出现弥散受限，而非整个病灶。自身免疫性脑炎通常好发于颞叶内侧，几乎无弥散受限，与该患者的影像学表现不一致。考虑到已知的可卡因摄入、皮疹和伴NMS样出现的横纹肌溶解，最可能的诊断是摄入掺杂有左旋咪唑的可卡因导致的左旋咪唑诱发性毒性白质脑病。而鉴于血管造影正常以及病灶分布特点，可卡因诱发的血管炎可能性较小。
该患者接受了1,000mg的IV甲基强的松龙的治疗，为期5天，出院后不久就开始康复。入院后2个月的随访显示无明显的功能缺陷；复查头颅MRI显示持续的T2高信号，但弥散受限和增强消失。
讨论
左旋咪唑是一种咪唑衍生物，用作寄生虫治疗。由于粒细胞缺乏症，它在2000年代初被美国食品药品管理局（FDA）撤出美国市场，但最近显示其是可卡因的常见掺假物。根据美国药物管制局的估计，可卡因样品于15年前首次被发现含有左旋咪唑；到2009年，69％的样品可能掺杂有左旋咪唑[1]。
既往文献已有关于左旋咪唑相关的多灶性炎症性白质脑病（MIL）的报道[2-4]，常表现为亚急性局灶性神经功能缺损、脑病和失语症，摄入后几天至几周发病。有趣的是，大多数左旋咪唑相关的MIL患者均发生于未使用过左旋咪唑的个体[2-4]；本病例也一样，既往也未使用过可卡因，其潜在的全身并发症包括皮疹、周围血管炎和粒细胞缺乏症，如本病例所见的皮疹及实验室各种阳性炎症标记物 [1]。
当人类中性粒细胞弹性蛋白酶（ANCA）和PR3-ANCA同时阳性时，可区分可卡因诱发的中枢病变和原发性自身免疫性血管炎[5]。脑脊液可以正常也可以为轻度细胞增多和蛋白质升高[3,4]。典型的MRI表现包括多灶性白质病变，可能呈椭圆形或不规则形，T2呈高强度，T1呈等或低信号，伴弥散受限且部分呈环状增强[2-4,6]。但影像学上很难将左旋咪唑相关的MIL与ADEM或多发性硬化症进行鉴别，因此临床背景尤为重要。
2011年报道了一例可卡因使用者出现上述白质脑病的MRI表现，鉴于大多数可卡因样品含有左旋咪唑，因此左旋咪唑可能是病因[7]。且2017年的报道进一步确定了左旋咪唑是MIL的直接原因[6]。对于该患者，很可能是由于可卡因的直接毒性作用导致类似NMS的急性表现[8]，而NMS缓解后的迟发性脑病是由于炎症性脱髓鞘反应所致；左旋咪唑在摄入后仅39小时就可检测到[9]，该患者未对左旋咪唑进行检测，因此尚难以证明直接因果关系。
病理学上，左旋咪唑相关MIL病例的脑活检显示脱髓鞘和血管周围淋巴细胞浸润，表明是免疫介导的发病机制[4]。在治疗方面，大多数患者对免疫抑制剂有疗效 [3,4]。
影像学上，尽管常见持续的T2 / FLAIR高信号，但增强和弥散受限会得到改善[3]。此外，不建议患者再次接触左旋咪唑，因为可能会导致复发。
参考文献：
[1] Lee KC, Ladizinski B, Federman DG. Complications associated with use of levamisole-contaminated cocaine: an emerging public health challenge. Mayo Clin Proc 2012;87:581–586.
[2] Liu HM, Hsieh WJ, Yang CC, Wu VC, Wu KD. Leukoencephalopathy induced by levamisole alone for the treatment of recurrent aphthous ulcers. Neurology 2006;67: 1065.
[3] Xu N, Zhou W, Li S, Zhou G, Zhang N, Liang J. Clinical and MRI characteristics of levamisole-induced leukoencephalopathy in 16 patients. J Neuroimaging 2009;19: 326–331.
[4] Wu VC, Huang JW, Lien HC, et al. Levamisole-induced multifocal inflammatory leukoencephalopathy: clinical characteristics, outcome, and impact of treatment in 31 patients. Medicine 2006;85:203–213.
[5] Wiesner O, Russell KA, Lee AS, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies reacting with human neutrophil elastase as a diagnostic marker for cocaine-induced midline destructive lesions but not autoimmune vasculitis. Arthritis Rheum 2004;50: 2954–2965.
[6] Vitt JR, Brown EG, Chow DS, Josephson SA. Confirmed case of levamisole-associated multifocal inflammatory leukoencephalopathy in a cocaine user. J Neuroimmunol 2017;305:128–130.
[7] Gilbert JW. To the editor. J Neuroimaging 2011;21:e188.
[8] Kosten TR, Kleber HD. Rapid death during cocaine abuse: a variant of the neuroleptic malignant syndrome?. Am J Drug Alcohol Abuse 1988;14:335–346.
[9] Hess C, Ritke N, Broecker S, Madea B, Musshoff F. Metabolism of levamisole and kinetics of levamisole and aminorex in urine by means of LC-QTOF-HRMS and LCQqQ-MS. Anal Bioanal Chem 2013;405:4077–4088.
原文链接：Brigitte Hurtubise and Adam MacLellan. Clinical Reasoning: A case of acute encephalopathy and rigidity in a 30-year-old man. Neurology October 22, 2019 93:759-763. http://n.neurology.org/content/93/17/759.extract