吴昌硕平生最爱梅花，曾有“安得梅边结茅屋”之愿。及至暮年，对梅花的眷爱之情与日递增。梅，在冰天雪地万花凋谢中，凌寒独自开，显其高洁。
梅花更是吴昌硕绘画中表现得最多的一个题材，他酷爱梅花，早年即与梅结下深交。在他安吉寓所的小园中，植有数枝梅，梅花的出世之姿早已烙印在他的脑际。他把梅花看成自己的知己，“苦铁道人梅知己，对花写照是长技”。一年冬天，如拳的大雪把芜园中一棵老梅树上开花最盛的一根枝条压折，落在邻家园内。邻家老翁把断枝梅花养在瓦罐里送给他。吴昌硕十分惋惜，想起梅花的遭难，忧伤的心情久久无法消散。为排遣忧伤，他展纸濡笔画了一幅老梅，并题长诗。诗末曰：“……风寒月落春寒深，应有花魂根下哭。淡墨聊当知己泪，貌出全神此长幅。残麟败甲好护持，莫再人间遭手毒。”画家由老梅的遭际联想人世的坎坷。
吴昌硕画梅还常伴以怪石。他认为“石得梅而益奇，梅得石而愈清”，把这两者比做知交。有了石头为伴，构图上就有较多的变化。如《梅石图轴》（1912)，图中梅为主体、以古篆隶笔法写梅的枝干，梅枝上繁花点点。梅枝后面，以淡墨勾勒出一方顾石，衬托出梅花坚强不屈的性格。