上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 黄磊杰 范建高
他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有降血脂、抗氧化、抗增殖、抗炎、改善内皮细胞功能等广泛生物学作用，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等被作为一线推荐药物用于动脉硬化性心脑血管疾病的预防和治疗。由于他汀可以导致血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，传统观点认为慢性肝病患者需谨慎处方他汀以免增加肝脏损伤。然而，临床上罕见他汀导致的严重的药物性肝损害，慢性肝病患者应用他汀并不比普通人群更易出现毒副作用，并且最近不断有研究发现他汀有抗肝脂肪变、抗炎、抗纤维化、降低门静脉压力等功效，有可能让服用他汀的慢性肝病患者心血管和肝脏同时获益。当前有必要重新认识他汀的肝脏安全性，并重视他汀对慢性肝病和肝硬化患者的治疗作用，从而让更多患者获益于他汀的治疗。
一、他汀确实可以导致转氨酶增高但是极少发生药物性肝损害
他汀是治疗血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增患者高最常处方的药物。在开始治疗或增大剂量的3月内，患者经常出现血清转氨酶升高，绝大多数小于3倍参考值上限，仅1%的患者转氨酶大于3倍参考值上限，一般不伴肝炎症状和血清胆红素增高。这种孤立性肝源性转氨酶升高是他汀治疗的共性特征，呈剂量依赖性，常规剂量他汀治疗的患者肝酶异常发生率并不总是高于安慰剂组。在继续应用他汀时，肝脏可产生“适应性耐受”，导致转氨酶恢复正常，从而不出现药物性肝损伤，潜在的适应机制包括肝酶表达和转运蛋白的改变以及可能的免疫机制。他汀相关转氨酶增高在停药或减量后很快恢复正常，即使继续用药70%的患者肝酶也能恢复正常。
应用他汀治疗的患者肝衰竭发生率（1-2/1000 000）并不高于普通人群，在1990-2002年美国51741例肝移植患者中，仅3例为他汀相关肝衰竭。来自1988-2010年瑞典药物不良反应中心与他汀相关转氨酶 >5倍参考值上限和/或碱性磷酸酶（ALP）>2倍参考值上限的数据显示，在217例他汀相关药物不良事件中124例为肝损伤，其中59%与他汀相关，他汀相关肝损伤发生率 1.2/100 000。2例患者死于急性肝衰竭，1例接受了肝脏移植， 25例 (34%)有黄疸，3例应用同样他汀再次发生类似肝损伤。与辛伐他汀相比，阿伐他汀更易发生胆汁郁积性和混合性肝损伤，阿他伐他汀（120天）与辛伐他汀（75天）的平均康复时间并无显著差异。此外，偶见他汀导致自身免疫性肝炎的病例报道。这些他汀相关的肝损害主要与患者的特异体质有关。
二、他汀导致肝酶的异常不难治疗
临床上，服用他汀治疗的患者，如果出现明显的肝脏损伤或有黄疸、出血倾向、神志改变等肝功能衰竭的迹象，不管转氨酶的高低及其可能的原因均应立即停药并积极到医院消化科或肝病科诊断和治疗；对于他汀导致的无症状性孤立性转氨酶升高，如果转氨酶小于3倍参考值上限则无需停药，转氨酶介于3-5倍参考值上限可考虑减量或停药，如果半月内连续两次转氨酶> 5倍参考值上限且能排除其他原因所致则应停药，联合应用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、双环醇、甘草酸制剂等保肝药物可提高他汀治疗的顺从性并有助于防治药物性肝损害，从而最大程度他汀的心血管获益。
三、慢性肝病患者可以安全应用他汀
长期以来他汀被认为是慢性活动性肝病和肝酶持续升高患者的“禁药，然而出于临床需求仍有不少患者在谨慎服用他汀。事实上，他汀导致的转氨酶增高主要与他汀的剂量有关，而与是否饮酒和并存慢性肝病等其他因素无关。流行病学调查显示，非酒精性脂肪性肝病及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎是当前慢性肝病和肝酶异常最为常见的原因。欧洲指南推荐他汀用于非酒精性脂肪性肝病患者以降低血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和预防心血管事件，美国指南认为非酒精性脂肪性肝病及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化患者应用他汀并不比对照人群更易发生肝损伤，他汀能用于这类患者血脂紊乱的治疗。
最近有3项随机对照试验评估肝硬化患者应用他汀的安全性，研究对象肝脏贮备功能Child-Pugh分级大多数为A级（代偿期），极少数为C级（失代偿期）但都无严重肝损害。两项研究均未发现他汀相关的严重不良事件，另一项研究在69例口服辛伐他汀（40mg/d）患者中2例发生横纹肌溶解。2017年美国肝病学会年会报道，确诊肝硬化后无需停用他汀，否则随访期间死亡率增高。2018年中国非酒精性脂肪性肝病防治指南指出，除非有肝衰竭和失代偿期肝硬化，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者可安全使用他汀治疗血脂紊乱，并且他汀可用于脂肪肝相关肝移植患者术后心血管疾病的防治。然而，慢性肝病特别是肝硬化患者应用他汀可能需警惕肌肉毒性，应用高剂量他汀更易出现药物相关不良事件。包括非酒精性脂肪性肝炎在内的慢性肝炎和肝硬化患者在应用保肝药物的基础上可以安全使用他汀，从心脑血管疾病防治的角度慢性肝炎特别是非酒精性脂肪性肝炎患者更需积极使用他汀。