路易体病伴痴呆包括路易体痴呆（DLB）和帕金森痴呆（PDD），是神经退行性痴呆的第二大常见原因。DLB占所有痴呆患者的4–8％，而痴呆是帕金森病（PD）的常见结局（高达80％）。虽然两者有相同的病理和遗传基础，但临床表现有所差异，临床上可根据“1年规则”以区分（即在PDD中，运动症状在痴呆之前至少一年出现）。
DLB和PDD是复杂的异质性疾病，临床表现包括认知、神经精神、睡眠、运动和自主神经症状。目前尚缺乏关于路易体病伴痴呆治疗的指南。自2000年以来，路易体病伴痴呆的临床试验数量逐渐增加。本综述将根据专家的临床经验和来自相关疾病（例如阿尔茨海默病和PD）的数据，对路易体病伴痴呆的管理提出建议。
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认知障碍
与命名和记忆能力相比，路易体病伴痴呆患者的注意力、执行和视觉感受功能更易受累，同时会出现认知波动（是DLB的关键特征和核心诊断症状）。系统评价和荟萃分析显示胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和利凡斯的明在改善DLB和PDD认知方面同样有效。此外，两种药物都对完成日常生活活动具有积极作用，并减轻了护理人员的负担。对两项试验的一项荟萃分析表明，利凡斯的明可降低路易体病伴痴呆的死亡率。英国国家卫生与医疗保健研究院推荐多奈哌齐和利凡斯的明作为DLB的一线治疗药物；多奈哌齐在日本获得许可用于DLB的治疗，而利凡斯的明在美国和UK被许可用于PDD。而加兰他敏对路易体病伴痴呆患者疗效的证据很少，因为只有开放性试验支持其使用。在PDD和DLB患者中，利凡斯的明的不良反应比多奈哌齐更高。然而，对于PDD患者，利凡斯的明有透皮贴剂，与口服利凡斯的明相比，其胃肠道副作用更少。
如患者用药后症状得不到改善，不应成为停用胆碱酯酶抑制剂的原因，因为路易氏体病伴痴呆患者在服用这些药物时不太可能全面恶化。有研究显示，突然停药会导致认知功能和神经精神症状恶化。
路易体病伴痴呆患者对NDMA受体拮抗剂美金刚耐受性好，但其功效尚不明确。目前有两项为期24周的双盲、随机对照试验分析了美金刚在路易体病伴痴呆患者中的疗效。第一项研究显示美金刚明显改善DLB和PDD患者的主要结局（ADCS-CGIC评分），而PDD组疗效更显著。另一项研究显示美金刚仅对DLB有疗效，而对PDD无效。此外，第二项研究显示美金刚可以明显改善DLB的神经精神症状，而第一项则认为只改善了MMSE得分。对第一项研究中的51位患者（21例DLB和30例PDD）的数据研究显示，ADCS-CGIC得分的改善与注意力的改善有关。美金刚试验的另一项事后分析显示美金刚治疗后可使整体生活质量得到改善。
综上所述，有力的证据表明利凡斯的明和多奈哌齐在路易体病伴痴呆患者的认知症状治疗中具有疗效，但加兰他敏尚需进一步研究确定。美金刚可能有一定疗效，但也需要进一步研究观察其是否改善DLB和PDD的症状；如果是，哪些特定症状得到改善。美金刚是否应作为单一疗法使用还是应与胆碱酯酶抑制剂联合使用尚不清楚，因为两次美金刚试验中只有一项允许同时使用胆碱酯酶抑制剂。此外，为路易体病伴痴呆患者选择胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺时，应考虑剂量和药物副作用（表1）。
表1 胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗路易体病伴痴呆患者的认知和神经精神症状
神经精神症状
路易体病伴痴呆患者表现出多种神经精神症状，包括视觉幻觉和其他感观性幻觉、系统性妄想、冷漠、攻击性、焦虑和沮丧。症状可能并不总是需要治疗。将照料者或其他人提供的信息对患者的临床评估至关重要，因为患者经常缺乏对自身病程的洞察力或意识。评定量表可以为评估症状的严重程度和频率以及监测治疗反应（例如视幻觉）提供有用的信息。
如其他痴呆患者一样，通常提倡采用非药物干预措施（如音乐疗法和环境改变）作为神经精神症状的一线治疗。但路易体病伴痴呆患者治疗相关证据较少，仅基于病例报告和病例系列数据。在这种情况下，可参考阿尔茨海默氏病患者有效的方法。
如果症状严重或令人苦恼，或者如果非药物干预未成功，则可能需要药物治疗。针对多奈哌齐和利凡斯的明的研究显示二者可改善路易体病伴痴呆患者的神经精神症状综合评分。但这些治疗对特定症状的改善作用尚无相关报道。冷漠、妄想，抑郁和幻觉的评分显示，多奈哌齐可使DLB患者获益，而利凡斯的明无效。一项系统评价表明，多奈哌齐而非利凡斯的明可减少DLB的妄想、幻觉和认知波动。在PDD患者中，多奈哌齐似乎对幻觉、敌意、怀疑、异常思想内容无疗效。Delphi共识小组和国家指南机构的专家意见建议将利凡斯的明和多奈哌齐应用于DLB患者的神经精神症状。针对加兰他敏的开放标签试验显示其可改善DLB患者的认知波动、睡眠和精神症状；可改善PDD患者的幻觉、焦虑、冷漠和睡眠症状。因此，如果不耐受其他胆碱酯酶抑制剂，则可以用加兰他敏代替。如前所述，美金刚在路易氏体病伴痴呆患者中对神经精神症状的疗效报道不一。
如果尽管接受了胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗，仍然存在精神病症状，则可以考虑使用抗精神病药物，但需权衡利弊且需要高度密切随访，因目前尚无证据支持抗精神病药在路易体病伴痴呆患者中使用。喹硫平副作用最小，但证据表明其在路易体病伴痴呆患者中疗效不足。氯氮平对PD患者的精神症状有效，因此也可能对路易体病伴痴呆患者有所帮助，但尚无针对路易体病伴痴呆患者的任何试验。Pimavanserin是一种新型的抗精神病药，对5-HT2A受体具有特定的反向激动作用，已有研究显示其对PD精神病患者有疗效，但其在路易体病伴痴呆患者中的安全性和有效性尚未得到正式评估。
路易体病伴痴呆症患者中约1/3会发生抑郁，并经常伴有焦虑症。路易体病伴痴呆患者对抑郁和焦虑的药物治疗尚未得到充分评估。针对PD患者的抑郁症研究显示，帕罗西汀和文拉法辛可减轻PD患者的抑郁症状。但其他研究的结论性较差。因此，目前尚无结论建议哪种药物最适合用于治疗DLB和PDD。此外，需注意的是抗抑郁药会影响睡眠和加重REM睡眠行为障碍症状。
在路易体病伴痴呆患者中，越来越多的研究观察了电疗法的疗效，但其中许多技术主要基于实验研究，而非临床应用。一项纳入6例DLB患者的研究显示重复经颅磁刺激可降低抑郁评分。相比之下，对路易体病伴痴呆患者进行经颅直流电刺激的两项研究并未显示其对认知（42位患者）或幻觉（36位患者）有改善作用。一项纳入6例PDD患者的研究显示，深部脑刺激改善了神经精神病学评分，但仍需进一步研究确定。
即使是电惊厥疗法，路易体病伴痴呆症的治疗证据也很少，仅报道了22例患者经电惊厥疗法降低了抑郁症状。
综上所述，胆碱酯酶抑制剂可能会有所帮助，但需要进一步研究其特定的症状域。美金刚对神经精神症状的影响需要在大型随机对照研究中进一步证实。
运动症状
高达85%的DLB患者会出现运动障碍，但静止性震颤的发生率低于PD。相比之下，PDD患者会出现中至重度的帕金森综合症，并且经常接受长期和大剂量的抗帕金森病药物治疗，其副作用相当大，包括运动波动和精神症状。因此，DLB和PDD之间运动症状的管理差异很大（表2）。
表2 PDD和DLB运动症状的药物干预措施
迄今为止，尚无双盲随机对照试验研究左旋多巴在DLB中的疗法或者左旋多巴在PDD中作为单一疗法的疗效。开放标签研究表明，左旋多巴的急性和慢性单一疗法均可改善DLB和PDD的运动功能并减少震颤。PDD患者（65%-70％）的运动功能相对于DLB患者改善更多（32–50％）。接受左旋多巴治疗的DLB患者有1/3会出现精神病症状。一项meta分析纳入了四项双盲随机对照试验包括1068例PD患者以及一项包括158例DLB患者的2期试验显示联合左旋多巴治疗会改善运动功能。
就非药物治疗而言，深部脑刺激对难治性、开关期波动、震颤或运动障碍的PD患者有效。但预先存在的认知障碍是深部脑刺激的禁忌症。
跌倒
跌倒在路易体病伴痴呆患者中很常见。理疗可使PD患者的平衡、力量、灵活性和活动能力得到改善，从而降低跌倒的风险并改善功能独立性。但目前尚无证据支持理疗在路易体病伴痴呆症中的使用。
自主神经功能障碍
路易体病伴痴呆患者会出现多种自主神经症状和体征，但尚无相关的治疗证据。因此，目前主要参考PD患者的治疗经验。
体位性低血压
氟可的松和米多君已被建议用于PD的体位性低血压。但尚无试验针对路易体病伴痴呆。Delphi小组的共识支持在路易体病伴痴呆中使用这些药物。两种药物都需要对卧位血压进行专门监测。服用氟可的松的患者也应监测电解质，而服用米多君的患者应监测肝肾功能。Droxidopa（一种可转化为去甲肾上腺素的前体）可用于治疗PD患者的体位性低血压。尽管在路易体病伴痴呆患者中尚无Droxidopa的数据，但鉴于其副作用低，这些患者可考虑使用。在PD患者中，体位性低血压与注意执行障碍之间存在相关性，因此低血压的治疗不但改善血压，还可能有其他疗效，但需进一步研究确定。
胃肠功能障碍
路易体病伴痴呆患者可能出现流涎、吞咽困难、胃轻瘫和便秘。一项双盲、安慰剂对照的交叉试验纳入了23例PD患者使用格隆溴铵（1mg/日；2-3次/日），4周治疗结果显示9例（39.1％）的流涎得到改善，但其在路易体病伴痴呆患者中的疗效尚不清楚。在PD患者中，向唾液腺注射肉毒杆菌毒素似乎有效且安全，共识认为该措施对路易体病伴痴呆患者也有效。
PD患者会出现胃排空减慢，但DLB患者的胃排空过程可能更慢，并且排空缓慢与运动障碍的严重程度有关。治疗上包括避免高脂食物、进餐时喝酒、饭后走路。而多巴胺能药物可加重胃轻瘫。多潘立酮是一种外周多巴胺阻滞剂，可能对PD患者的胃轻瘫有疗效，但它存在心脏毒性和可能延长QT间期。
便秘是路易体病伴痴呆患者最常见的症状之一。阿片类和抗胆碱能药也可加剧便秘。聚乙二醇和车前子会增加PD患者的排便频率。专家主张饮食调节、增加液体摄入量和栓剂作为路易体病伴痴呆便秘的治疗方法。对于便秘严重患者，可能需要更强的泻药、栓剂或灌肠剂。Lubiprostone是一种双环脂肪酸，可激活肠道中的2型氯离子通道并增强肠道分泌，在PD患者中已显示出短期疗效。
泌尿系统症状
路易体病伴痴呆患者中尿路症状很常见，包括尿急、尿频和尿失禁，但尚无治疗相关的研究。因此，治疗建议基于PD患者研究的数据。研究显示solifenacin可改善尿不禁症状。但抗毒蕈碱药物（如solifenacin）具有较高的不良反应风险，包括认知副作用，对路易体病伴痴呆患者而言可能是禁忌证。没有认知副作用的另一种药物是β3肾上腺素受体激动剂mirabegron（25–50 mg/日），针对PD患者的研究显示该药耐受性良好，并且使患者获益。
出汗过多
约2/3的PD患者会出现多汗症，且与疾病的严重程度有关，可能与运动症状严重程度的波动相关。目前尚无任何治疗相关的试验，但Delphi小组的共识认为，患者可能会受益于使用宽松的衣服，对于盗汗患者使用纯棉床上用品，可使用止汗剂，避免使用酒精、辛辣食物等。对于运动障碍和多汗症患者，应考虑减少多巴胺能药物。
睡眠障碍
路易体病伴痴呆患者的睡眠障碍可能很严重，包括失眠、睡眠片断化、快速眼动（REM）睡眠行为障碍、运动相关的睡眠障碍、不安腿综合征以及周期性肢体运动、阻塞性睡眠呼吸暂停和白天过度嗜睡。处理这些症状的大多数证据来自PD和特发性REM睡眠行为障碍患者的研究，而非路易体病伴痴呆患者。治疗上首先要进行良好的睡眠卫生教育，避免使用任何会影响睡眠或觉醒的药物。
对于失眠，一项meta分析显示褪黑激素可改善各种神经退行性疾病患者的主观睡眠质量，而且该药耐受性良好。非苯二氮卓类药物（Z -药物），例如依佐匹克隆、佐匹克隆和唑吡坦，尚未在路易体病伴痴呆患者中进行过试验，但是专家共识认为，如果睡眠呼吸暂停不明显，可以考虑将其用于短期失眠治疗。需要注意的是，它们可能会影响认知功能和导致白天嗜睡，并增加骨折和跌倒的风险。如果睡眠障碍继发于夜间帕金森综合症，长效左旋多巴制剂可能有用。随机对照研究表明多巴胺能药物，例如罗匹尼罗、普拉克索和罗替戈汀，可有效治疗特发性不安腿综合征，但尚无针对路易体病伴痴呆患者的试验。一项meta分析显示加巴喷丁和普瑞巴林对于不安腿综合症的治疗在统计学上优于安慰剂，与多巴胺能药物（如罗替戈汀）一样有效。考虑到路易体病伴痴呆患者的认知副作用，应谨慎使用这些药物。
REM睡眠行为障碍是一种反复发作的梦境行为，表现为妄想症，包括模仿梦境的动作。路易体病伴痴呆患者中1/2-3/4存在REM睡眠行为障碍，是诊断DLB的核心症状。其可在PD或路易体病伴痴呆出现前数年甚至数十年出现，或可能在痴呆期出现。但阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病和夜间觉醒事件以及精神错乱可能会模仿REM睡眠行为障碍。因此，路易体病伴痴呆患者的睡眠障碍原因可能需要进行多导睡眠监测。治疗上可以考虑非药物治疗，包括降低床高或在地板上放置床垫；清除卧室中潜在的危险物体，例如尖锐或玻璃物体；如有必要，请配偶与患者分开睡眠。某些药物可加重REM睡眠行为障碍，如抗抑郁药。回顾性病例系列支持氯硝西泮应用于特发性和继发性REM睡眠行为障碍，但需密切监测，因其在路易体病伴痴呆患者中会导致步态不稳、睡眠呼吸暂停、认知障碍和增加跌倒风险。在PD患者中，普拉克索可能有效，但其可能会增加精神症状。褪黑激素（就寝前3-12 mg）耐受性良好，并且在特发性REM睡眠行为障碍的治疗中具有临床试验证据。另一种治疗方法是美金刚，美金刚可以降低睡眠期间的活动频率。
路易体病伴痴呆患者白天过度嗜睡较常见。一项针对DLB伴失眠患者的研究显示， Armodafinil可改善嗜睡、神经精神症状和护理人员生活质量。另一项研究观察了哌醋甲酯在PD伴步态功能障碍中的疗效，结果显示其可改善过度嗜睡。阿托西汀、羟丁酸钠、istradefylline和咖啡因也有研究报道，但尚不足以支持其在PD或路易体病伴痴呆患者中使用。一项针对路易体病伴痴呆患者的研究显示，美金刚并不能改善白天的嗜睡。
综上所述，REM睡眠行为障碍治疗可包括氯硝西泮、褪黑激素或美金刚。阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗最好由专业的睡眠服务部门进行。此外，需要进一步研究路易体痴呆患者特定睡眠障碍的管理策略，包括REM睡眠行为障碍和白天过度嗜睡。
结论和未来方向
本综述总结了路易体病伴痴呆的药物和非药物治疗的新证据。任何一种单一症状的治疗都不应单独进行，因为在一个领域中获益，有可能在另一个领域中恶化。多学科或跨学科的方法可能会产生最大的治疗效果，尽管提供这种方法可能会给卫生保健服务带来实际和后勤方面的挑战。
原文索引：Taylor JP, McKeith IG, Burn DJ, Boeve BF, Weintraub D, Bamford C, Allan LM, Thomas AJ, O'Brien JT. New evidence on the management of Lewy body dementia. Lancet Neurol. 2019 Sep 10. pii: S1474-4422(19)30153-X. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30153-X.