来源：瞭望智库（ID:zhczyj）
1949年新中国成立时，人均预期寿命仅有35岁。随着我国医疗卫生健康事业的发展，截止到2018年，我国居民人均预期寿命已经提高到了77岁。作为医疗卫生服务的核心环节，我国的药物研发该如何为健康中国战略保驾护航？
2019年6月17日，我国女科学家屠呦呦继2015年获得诺贝尔生理学或医学奖后，又针对青蒿素在东南亚等国出现的“抗药性”难题，经过多年攻坚，提出了新的治疗方案，并发现青蒿素有治疗红斑狼疮的效果。青蒿素不仅代表了近年来我国自主研发创新药物的最高成就，同时也标志着中国天然药物研究正逐步获得领先世界的位置。一颗小草，在中国科学家的努力下改变了世界。未来我国原创药研发该如何继续寻求突破？还能否出现第二个青蒿素造福人类？
本文转载自微信公众号“中国经济大讲堂”（ID：cctvzgjjdjt），原文首发于2019年7月26日，标题为《【深度】如何加强新药研发，打造健康中国？》，不代表中国金融信息网观点。
嘉宾简介
蒋建东，中国医学科学院药物研究院院长，药物研究所所长，北京协和医学院药理系主任，长江学者特聘教授，他投身抗感染、抗肿瘤、糖脂代谢紊乱等药物的研究30余年。20年前，他毅然放弃国外的优越条件，回国投身祖国医药事业，成为我国药物研究领域的重要参与者。多年来，他主持参与多个临床新药研究，取得国际、国家发明专利43项，2项药物成果被应用于临床治疗。他带领团队建立了国际先进的抗感染药物技术体系，并首次发现传统中药黄连的主要有效成分小檗碱是新机理的降血脂药物，成为我国天然药物研究领域又一个重要的里程碑。
以下为本次演讲的核心内容
今天到这来和大家交流的是关于创新药物的研究现状和未来发展方向。咱们国家改革开放已经40年了，在这40年的过程中，我们国家的经济、科学技术、文化、教育还有医疗卫生水平都有了明显提高，衣食住行已经不再是我们广大人民群众的主要问题。在这40年的发展过程当中，大家有更多的精力去关注健康问题，每一个人的健康，每一个家庭的健康，还有每一个社区和城市的健康，构成了健康中国的主要组成部分。在2015年，青蒿素的研究获得了诺贝尔奖，在此之后，很多人都关心，中国能不能产生第二个像青蒿素这样的药物？就我个人对我们国家现在药物研究的现状来看，我比较有把握地认为，是会出现这样的药物的。
1 “古为今用，洋为中用”
我国新药研发的大智慧
最近几年，中国的新药研发发展得很快。目前，我们国家药物研发能力和世界相比来看，我们的位置大概是在哪儿呢？从目前全球来看，美国、欧盟和日本是做得比较好的，目前中国和以色列、韩国大概在一个位置上，因为新药创制太难。比如印度，印度药物是做得很好，但是它也很少做新药创制。它可以放火箭、放卫星、登月，但是它不做新药创制，这个难度太大。实际上，欧洲一些小的国家它们也不做新药研究，因为这个难度比较大，而且是一个综合实力的体现。在新药研发中间，第一个就是高技术，它需要一个高技术的集成，包括化学、生物技术、医学、计算机科学、材料科学等等，现在到了人工智能，所以它是一个高技术的集成。
第二个是高投入，西方的一个药投入大概是十亿美元以上。实际上这个高投入全球都是这样，都要投入很大经费来支持它的研究，但是人家不愿意做这个，问题是它的高风险。我们几十个药物候选，成功一两个药物就不错了，这就使很多国家望而却步。但中国一直在做这件事情，早期在国家还比较贫困的时候，已经开始了新药的创制。从历史上看，新中国成立以后，我们的药物研发大概经历了三个阶段：第一个阶段主要是以仿制药物为主，解决临床的问题；第二个阶段开始了仿制药和创新药相结合；到了2000年以后，国家和政府更加强调药物创新研究。中国的很多创新药物大多数和咱们国家的中药有关系，这是中国的特点，很多创新药都来源于药用植物。
举几个例子，一个是青蒿素，青蒿素是两、三千年前，中国的民间就用青蒿这一类植物治疗打摆子。后来有一个人叫做葛洪，写了一个《肘后备急方》，在这个《肘后备急方》中，写了怎么如何去提取青蒿这样一种植物。后来在二十世纪七、八十年代，中国的科学家也根据这些过去的记载，最后发现了青蒿素，现在用于治疗疟疾，而且2015年获得了诺贝尔奖。还有一个例子就是三氧化二砷，也是在我们国家农村，发现当地有人用砒霜来治疗皮肤上的溃疡，或者是皮肤的癌症。后来科学家发现，砒霜里有效的成分是三氧化二砷，这个三氧化二砷现在已经变成治疗白血病的一种非常有效的药物，也是获得了国际上高度的评价。那么还有一个药物也是我们熟悉的，就是小檗碱。小檗碱这种药物是从黄连这种植物里提取出来的，长期以来，小檗碱用于治疗细菌性腹泻，它是一个非处方药。后来的研究发现，小檗碱是治疗“三高”的一个很好的药物。而且它有自己的特点，它的特点也在理论上解释了中医标本兼治的这样一种理论思想，这种药物现在也在西方被使用。
中国药物研究的历史源远流长，而且有很多宝贵的积淀和经验，也是我们后面做新药发现的一个宝藏。中国应该是在春秋战国时期出了《皇帝内经》，然后到了秦汉时期出了《神农本草经》，再往下到了隋唐时期又出了《千金要方》，最后到明清时代出了《本草纲目》，这些都是中药治疗的典籍。但是到了100年以前，大概1920年左右，化学技术、化学分析的技术从西方进入到中国，中国第一次开始对这些中药进行分析，看看它的化学成分是什么。第一个出来的就是后来变成药物的麻黄素，麻黄素不光在中国成药，后来在国外也成为一个解痉的药物，所以这个时候中国开始进入了现代的药学。
那么到了近代，1920年以后，又有了西方的技术进入了中国，不管是化学的也好，生物技术的也好，计算机也好，现在靶向治疗也好，都使中国医疗卫生事业有了很大的提高。同时，中国的科学家也开始考虑如何能够做出中国的特色，我们一方面现在掌握了很多西方现在的技术，另外一方面，我们看到中国的中药哲学：标本兼治、君臣佐使、阴阳平衡等等。现在我们希望用这些现代的技术来剖析中药治疗的一些秘密。
中国的创新药物还是不少的。我们国家的这个单子上，创新药除了我们知道的青蒿素以外，还有什么延胡索乙素、苦参素、双环醇、丁苯酞、鱼腥草素，可能一下数下来有三、四十种，这都是中国的原创药。其中有一些药物已经不光是在中国，而且已经进入了西方。比如说青蒿素、三氧化二砷、高三尖杉酯碱，还有黄连素，就是小檗碱，实际上，这些药物都代表中国在这个领域已经开始有所创新。这些药物的成功，都有一个指导思想，归纳起来就是八个字：古为今用，洋为中用。这是一个大的智慧，实际上也是我们国家未来药物研究所遵循的一个大的指导思想。最近几年来，由于国家经济实力的增加，仪器设备引进，还有留学人员回国，我们的教育水平提高，所以大家更感觉到应该去注重研究中国特色的新药创制。
但是，咱们的新药研发还是有一些做得不足的地方。我们有一个例子，很多年前，二十世纪六、七十年代胃溃疡的人很多，经常胃溃疡出血，然后中医让他们喝痢特灵。痢特灵是一个抗菌素，抗菌的，喝完之后胃溃疡好了，胃也不疼了，都很高兴。但是没有一个人再去问为什么，为什么这个病治好了？为什么改善了？直到澳大利亚的科学家发现，胃里面有细菌。他认为胃溃疡是细菌造成的，可是他分离了很长的时间都没有分离出来，没有找到这个细菌。直到有一天，他把这个东西放了一个周末，回来发现这个培养基上长出菌来了，他才发现胃里面有这个细菌。幽门螺旋杆菌是造成胃溃疡的原因，这个研究成果获得了诺贝尔奖。实际上中国人早就用杀细菌的药来治疗胃溃疡，但是实际上我们没有深入去做，如果再深入研究，中国应该能找到这个细菌，那这个成果就是中国人的。所以我经常跟我们自己的同事、学生、研究生说这些，也是希望他们碰到一个现象，要去问为什么。
如果我们能够结合西方的先进理论和技术，再结合中国的特点，我相信中国药物研发也会有明显的提升。
据世界卫生组织统计，癌症做为一种难于治愈的疾病，目前已经成为全球三大致死疾病之一。许多国家都加大了对抗癌药物的研究。在人人“谈癌色变”的时代，我们能够采取哪些有效的手段来对抗癌症？2018年9月5日，一款用于治疗晚期结直肠癌的抗癌靶向药“呋喹替尼”获准上市，这是我国首个自主研发生产的抗癌新药，历时12年，研发投资超过15亿元。纵观全球新药研发领域，高成本、高投入、高风险是各国在新药创制上共同面临的挑战。尽管如此，在新药的研发上，中国一直没有停止自主创新的脚步。抗癌药物的研发面临哪些困难？
2 癌症
人类健康的最大杀手之一
01 从无知到了解，人类逐步解密癌症
最早对肿瘤的描述是在2400多年以前，是一个著名的希腊医生，叫希波克拉底。他第一次用科学的方式描述了肿瘤的特点，把它归结为是由人体四种液体不平衡造成的，这四种液体就是血液、痰液、黑色的胆汁和黄色的胆汁。这种理论延续了一千多年，一直到17世纪、18世纪，由于生物学、治疗学、流行病学等等科学的进展，我们对肿瘤已经有了一个现代肿瘤学的认识。那么肿瘤到底是什么呢？肿瘤就是一个人体的细胞，它变异以后，一个变成两个，两个变成四个，四个变成八个......最后长成了一个肿瘤。这种肿瘤它长大了以后，会压迫周围的器官，而且还会发生转移，这就是我们现在讲的这个肿瘤。按照道理来说，我们人体有控制肿瘤的机制，就是一个肿瘤错误发生的时候，人体有机制去修正它。一个是在细胞里，把这个错误的信息修改掉；还可以从免疫系统，把这个肿瘤细胞给去掉。但是如果人的年纪大了，或者是免疫系统缺陷了，对这个肿瘤修正的能力就下降了，就会产生肿瘤。
我们身体的每一个器官基本上都会长肿瘤，如脑部的肿瘤等，最少发生的可能是心脏。心脏很少发生肿瘤，但是我们不太知道为什么。同时，在各个国家因为生活习惯的不同，肿瘤的种类也不相同。我们国家肺癌排在第一，中国还有其他特点，中国还有肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌，这是中国的特点。但是在西方，因为生活方式不同、饮食不同，他们的肿瘤跟中国有一些差别，比如说肠癌、前列腺癌发生率比较高，还有黑色素瘤，所以各个国家情况也不相同。
肿瘤的特点是高度地生长,不断地复制、转移，所以它要吸取周围的营养，吸取很多的养分、能量。为什么肿瘤的病人最后会恶液质？就是这个人很瘦、很弱、贫血，因为他所有的能量、所有的营养都提供给癌症细胞去复制、去扩增。所以最后病人死的时候，都是因为最后没有能量和营养来支撑自己，这就是肿瘤最后致死的原因。
02 手术、放化疗、靶向药，抗癌手段不断升级
最早的治疗手段大概出现在二百年前，一个美国的医生做了手术治疗，他把卵巢癌用手术的方式去除了。大概又过了八、九十年，人们发现X射线可以治疗肿瘤，当时治疗的是乳腺癌，所以，这两个工作拉开了人类跟癌症做斗争的一个序幕。但肿瘤治疗有了一个比较标志性的的进展，是在第二次世界大战。在1940年以后，一个装有芥子气炸弹的船爆炸，这个船爆炸以后，芥子气释放，使周围很多人受到了伤害。但是在这个过程中，也发现了芥子气是一个治疗肿瘤的药物，能够治疗淋巴瘤，而且非常有效。实际上这就是后面人类发现的第一个肿瘤化疗药物——氮芥药物，它主要作用在肿瘤细胞的DNA上。
我们日常在医院里面看到的肿瘤，有的是液体肿瘤，比如说淋巴瘤、血液病、多发性骨髓瘤。因为血液是全身循环的，淋巴也是全身循环的，所以这种肿瘤大多数不太好做手术治疗，而是靠化学治疗。还有一种就是实体瘤，比如说乳腺癌、肺癌或者肝癌等等，通常这种肿瘤化疗的效果不如液体瘤的效果，因为它有一部分细胞对化疗药物不是很敏感。但是这种肿瘤一般可以通过手术的方式，给它切除掉。
到1950年以后，氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶等这一类抗代谢药物问世，它也是作用在DNA上，可以明显地治疗液体瘤，也就是淋巴瘤、白血病，此外，还可以治疗实体肿瘤。到了1960年以后，科学家从植物中间发现了长春碱、长春新碱、鬼臼毒素这类药物。这类药物它的特点不是作用在DNA上，它是作用在微管微丝上，这是一个新的靶点。到了70年代以后，又开始出现铂类药物。再往下就是到1980年以后，就是激素治疗，比如说治疗女性的乳腺癌，一个托马昔芬，它是针对激素受体的，开始有靶向了。如果能够早期诊断，发现得较早，通过这些药物的治疗，有些肿瘤已经被较好地控制，患者的生存期也能够延长。
03 毒性与耐药性，抗癌药物的两大难题
但是这些药都有一个大的问题，就是毒性。因为肿瘤细胞在不断地复制，它老要吃边上的营养物质，所以你给它的药，它也吃进去了。它吸取这个药物以后，最后药物发挥毒性，把肿瘤细胞杀死，但是问题在于我们的人体还有几个部分，细胞也不断复制，比如说我们的头发、毛囊。我们看到癌症病人掉头发，因为它的正常细胞也在复制，跟那个肿瘤细胞一样吃药，所以他会掉头发。第二个就是我们的胃肠道，胃肠道的黏膜是不断更新的，所以它也要吸收营养，它也会把药吃进去。还有一个就是骨髓，我们骨髓每天都在造血，骨髓也是需要吸取周围的营养，所以我们经常看到肿瘤化疗的病人有的掉头发，有的胃肠反应，吐血或老便血，最后不能吃东西。所以这类药物最大的问题，就是它的毒性问题。
第二个问题是耐药的问题。肿瘤细胞一开始的时候会对药物很敏感，结果肿瘤细胞会自己出来一些机制，能够抵抗这个药物。等到这个肿瘤细胞对这个药物不敏感的时候，它就可以快速地生长。所以我们发现有的肿瘤病人一开始治疗的效果很好，两个月以前还带着孩子在街上，再过几个月脸都歪掉了，肿瘤到脑子里去了。我们发现，一般在治疗失败的时候，这个病人一下就出现了肿瘤的生长，很快。实际上这也是一个生物学的自然现象，我们看到农村那个受伤的果树结果子结得特别多。有的土壤很好，营养很好，这个花开得很多，果子没怎么结，就是因为这棵树感觉到有危险，它要延续它的生命，所以它就结了很多的果子。实际上，肿瘤细胞也是这样，有威胁了之后，最后它的表现是非常顽强的，所以耐药是一个大的问题。
这两个问题后来使我们很多病人望而却步，他们就希望改变这个现状，主要是让抗肿瘤治疗的副作用减少、毒性减少。这个方面最早的研究是在英国。在1975年的时候，英国一个科学家做了一个杂交瘤技术，这个杂交瘤技术是单克隆抗体。这种技术在20多年以后变成了抗体药物。这种抗体的靶向性很强，而且副作用也很少。比如说抗乳腺癌，它就针对一个靶