神经肌肉疾病是累及周围神经、神经肌肉连接处和肌肉组织的一组疾病，主要表现为肌收缩力减退或消失以及肌肉萎缩等。2019年神经肌肉疾病在治疗方面取得一定的进展，本文主要对一些挑战性的研究进行盘点，重点聚焦于神经肌肉疾病病理生理的认知和治疗新进展方面。
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FcRn抑制剂
新生Fc受体（FcRn）拮抗剂efgartigimod的第一个随机双盲安慰剂对照研究在重症肌无力中完成，FcRn抑制剂可以阻断免疫球蛋白的再循环，使得循环中的致病性抗体水平降低70%。在此项II期随机安慰剂对照研究中，24名血清乙酰胆碱受体抗体阳性的MG患者在3周内分别接受四次efgartigimod 10 mg/kg或安慰剂静脉滴注，该研究结果表明静脉注射efgartigimod安全有效。其中9/12例（75%）接受efgartigimod治疗的患者在第一次治疗7天后的QMG、MG-ADL、MGC和MGQOL等4个量表评分有明显改善，并在最后一次治疗后1-2周时疗效达到最佳。绝大多数受试患者的四个量表评分均呈现明显改善，但仅有1例因为疗效不明显和肌无力的加重，在研究第36 d终止治疗。
基于此项研究，欧洲、北美和日本又继续开展了III期临床研究（NCT03669588）。所以，FcRn抑制剂有可能替代人体免疫球蛋白而成为治疗MG的重要药物，也可与伊库组单抗或zilucoplan等补体C5抑制剂联用而充分发挥协同作用，进而强化治疗MG的作用。
胸腺切除术
另一项关于非胸腺瘤全身型MG患者采用胸腺切除联合强的松与单用强的松疗效比较的研究，共纳入的68例患者在完成了最初3年的胸腺切除研究后，进入了这项2年的评估盲法拓展研究。其中35例患者采用胸腺切除联合强的松治疗，33例患者采用强的松治疗，随访5年后结果发现，胸腺切除+强的松组患者（经时间加权）的QMG评分和平均隔日强的松剂量均明显低于单用药组（5.46±3.87vs9.34±5.08；24±21mg vs 48±29 mg）。这一研究证实了胸腺切除对于非胸腺瘤全身型MG患者的长期疗效。
新型免疫抑制剂
除了这些阳性结果的研究外，一项评估新型肿瘤免疫疗法所致的医源性神经肌肉疾病的系统综述和荟萃分析——这些新疗法是调节免疫反应的检查点抑制剂。其中PD-1（nivolumab， brolimab， pidilizumab）、PDL-1（atezolizumab， avelumab， durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab， tremelimumab）的抑制剂治疗某些肿瘤非常有效，但会引起神经肌肉副反应，包括重症肌无力（高等级发生率0.2%）、肌炎（高等级发生率0.2%）、周围神经病变（任何等级发生率5%）和中枢神经系统并发症（0.5%）。神经肌肉疾病的治疗可能会因为潜在肿瘤的检查点抑制剂治疗而变得复杂，从而解决患者问题不能用简单治疗方案的问题。
氟喹诺酮类药物
2019年相关研究已证实了氟喹诺酮类药物与周围神经病之间存在的医源性关系。氟喹诺酮药物治疗的并发症之一为周围神经病。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局在审查了该问题后都对该药物潜在副作用进行了警告，尽管绝对和相对风险未知。其中一项纳入1338900名成年人的流行病学研究，将5357名发生周围神经病的患者与17285名无糖尿病的对照组进行了匹配（该研究排除了糖尿病患者）。与未暴露相比，目前口服氟喹诺酮药物与周围神经病的相对发生率增加相关（调整后的发生率比1.47；95%CI 1.13-1.92）。
目前口服氟喹诺酮类药物的神经病变风险每增加一天就增加约3%，并在暴露后持续180天。其风险取决于患者的年龄（60岁以上患者的风险最高）和累积剂量。由于许多情况下神经病变可能是特发性的或其他未评估的混杂因素引起的，因此对于这些关联需要重视。尽管如此，这些研究结果仍可以提示医师不要在老年患者中长期使用氟喹诺酮，并指出需要评估患者的多发性神经病症状，包括其类型和因果关系。
Bimagrumab
并不是所有关于神经肌病的研究都为阳性的。了解失败的干预措施对于指导未来的研究非常重要。
典型的例子为RESILIENT研究——一项由国际研究人员进行的临床研究，该研究在患有包涵体肌炎的患者中使用了静脉注射bimagrumab（一种肌肉生长抑制素抑制剂）治疗。研究人员将251名患者随机分配至bimagrumab（10mg/kg，3mg/kg或1mg /kg）治疗组或安慰剂组，1次/4周治疗，持续48周，治疗期间所有患者均进行常规锻炼。
主要结果发现：第52周时所有患者的主要终点（6min步行距离）均无差异。最常见的不良事件为跌倒是，且所有患者组均类似。6min步行距离在重复随访时显示出比预期更高的变异，62例接受安慰剂的患者在52周内下降了9.0 m（95%CI –30.2-12.2），不及预期恶化的1/3，这可能是由于定期锻炼所致。采用3 mg/kg和10mg/kg bimagrumab治疗的患者在52周时的瘦体重增加，表明药物可能具有生物学活性。而对于10mg/kg的自我报告稳定者或包涵体肌炎身体机能评分改善者，瘦体重增加。根据这项研究的结果，将来包涵体肌炎患者的临床研可以2min步行距离或定量肌肉MRI测量收体重，作为主要终点事件。
小结
2019年是神经肌肉病领域研究比较繁忙的一年，采用新型FcRn抑制剂治疗MG的结果令人振奋，而胸腺切除术在非胸腺瘤全身型MG中的治疗价值再次得到验证，同时新型免疫治疗引起的医源性MG也备受关注。
目前，氟喹诺酮类药物引起多发性神经病的风险得到了更好地解释，60岁以上患者长期使用该类药物的风险得以重视。
此外，bimagrumab研究的中性结果为包涵体肌炎的自然病史提供了重要的见解，也许表明定期运动疗法对于预防进行性肌病的恶化具有重要意义。
医脉通编译自：Bril V. Important advances in neuromuscular research in 2019. Lancet Neurol. 2020;19(1):14-16. DOI：https ：//doi.org/10.1016/S1474-4422（19）30433-8.