乳腺Paget病（PD）是一种罕见的乳腺癌类型。大多数PD患者伴有导管原位癌（DCIS）或浸润性乳腺癌（IDC）。本研究旨在探索PD患者的临床病理特征和生存结局。纳入了复旦大学上海癌症中心（FUSCC）406例诊断为PD伴IDC/DCIS的患者作为PD组，1218例同期诊断为单IDC/DCIS的患者作为非PD组，对这两组的临床病理结果进行了比较。分析了监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库PD和非PD患者的临床病理特征用于验证。结果显示，与非PD组相比，PD组肿瘤较大（≥2cm：43.1% vs 35.5%，P<0.001）、激素受体（HR）阴性（68.5% vs 26.6%，P<0.001）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性（70.7% vs 27.5%，P<0.001）以及Ki-67阳性（51.5% vs 42.5%，P<0.001）的比例显著更高。HER-2过表达亚型在PD-IDC组中占比最高，在非PD-IDC组中占比最低（54% vs 8%，P<0.01）。此外，PD组的无病生存期（DFS）显著短于非PD组（5年DFS：91.8% vs 97.3%，P=0.001），SEER数据库显示类似的趋势。单变量和多变量Cox回归分析表明PD是预后不良的独立风险因素。本对照研究表明，排除年龄、HR、HER-2、肿瘤大小和淋巴结状态后，PD组的生存期短于非PD组。PD伴IDC/DCIS与肿瘤更具侵袭性和生存结局更差相关。超过一半的PD乳腺癌为HER-2过表达亚型。PD是乳腺癌预后不良的独立风险因素。
研究背景
乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症。乳腺Paget病（PD）是一种罕见的乳腺癌类型，占所有乳腺癌的0.5–5%。PD的临床特征是乳头和乳晕出现湿疹样皮损，并伴有其他皮肤变化，如瘙痒、红斑、乳头有血性分泌物溢出、乳头糜烂或溃疡以及乳头内陷。乳头表皮恶性乳腺上皮细胞浸润是PD的主要病理变化。
关于PD的发病机制有两种假设。原位恶性转化理论认为，Paget细胞是恶性细胞，独立于任何潜在的癌前病变或癌变原位出现。嗜表皮理论认为，Paget细胞起源于潜在的导管肿瘤，沿着乳腺导管迁移至乳头表皮。
约90%的乳腺PD患者伴有导管原位癌（DCIS）或乳腺浸润性癌（IDC）；只有一小部分PD患者仅涉及皮肤变化。既往研究显示，PD肿瘤雌激素受体（ER）阴性、孕激素受体（PR）阴性、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性和组织学分级高的可能性更大。此外，PD伴DCIS或IDC患者生存期可能短于PD患者；而与乳腺癌相比，PD的存在可能与生存结局较差相关。
由于PD较为罕见，大多数研究纳入的患者数量有限。此外，PD的潜在机制仍然存在争议。因此，本研究纳入了复旦大学上海癌症中心（FUSCC）406例诊断为PD伴IDC/DCIS的女性患者，研究PD是否影响IDC/DCS（PD-IDC/PD-DCIS）临床病理特征和生存结局。
研究结果
临床病理特征
入组了2004年1月1日至2015年12月31日期间FUSCC 406例乳腺PD患者。平均确诊年龄为52.3岁，范围为27至92岁。在这些入组的PD患者中，82%（n=333）伴有IDC，18%（n=73）伴有DCIS。表1展示了PD组和非PD组的临床病理特征。PD组平均年龄大于非PD组（52.3岁vs 50.5岁，P=0.004）。与非PD组相比，PD组肿瘤较大（≥2cm：43.1% vs 35.5%，P<0.001）、淋巴结转移（39.6% vs 37.1%，P=0.043）的比例更高。此外，与非PD组相比，PD组肿瘤HR阴性（68.5% vs 26.6%，P<0.001）、HER-2阳性（70.7% vs 27.5%，P<0.001）、Ki-67阳性（51.5% vs 42.5%，P<0.001）的比例显著更高。SEER数据库也显示，与非PD组相比，PD组肿瘤较大（≥2cm：49.8% vs 41.6%，P<0.001），淋巴结转移（49.8% vs 32.9%，P<0.001），HR阴性（37.8% vs 17.0%，P<0.001）、HER-2阳性（59.2% vs 15.3%，P<0.001）的比例更高。
表1. FUSCC PD组和非PD组临床特征
分子亚型
比较了333例PD伴IDC患者（PD-IDC组）和1114例IDC患者（非PD-IDC组）的分子亚型。图1展现了HER-2过表达在PD-IDC组中占比最高，在非PD-IDC组占比最低（54% vs 8%，P<0.001）。PD-IDC组TNBC和luminal乳腺癌的比例显著较低（TNBC：PD-IDC组占4%，非PD-IDC组占17%，P<0.001；luminal A：PD-IDC组占5%，非PD-DC组占28%，P<0.001；luminal B：PD-IDC组占22%，非PD-IDC组占39%，P<0.001）。SEER数据库结果类似。HR阴性HER-2阳性乳腺癌（HER-2过表达亚型）在PD组中的占比高于非PD组（29% vs 5%，P<0.001），而HR阴性HER-2阴性（TNBC）乳腺癌在PD组中的占比低于非PD组（6% vs 11%，P<0.001）。
图1. FUSCC和SEER数据库PD组和非PD组分子亚型
生存分析
所有入组患者的中位随访时间为72.6个月（范围为5-189个月）。如图2A所示，PD组的无病生存期（DFS）显著短于非PD组（P=0.001，5年DFS：91.8% vs 97.3%）。SEER数据库的生存分析显示了类似的结果（图2B）：PD组的乳腺癌特异性生存期（BCSS：确诊至乳腺癌导致死亡的时间）显著短于非PD组（P<0.001，5年BCSS: 85.1% vs 91.3%）。比较PD-FUCSS组和PD-SEER组的OS，发现PD-FUSCC组的生存状况更好（P<0.001）。接下来，进行了亚组分析。PD-IDC组的DFS短于PD-DCIS组（P=0.039）。PD-IDC组的不同分子亚型中，TNBC患者的DFS最短，而HER-2过表达患者最长（图3A，P=0.045）。有趣的是，只有接受靶向治疗的HER-2过表达乳腺癌患者预后较好（图3B和C）。
图2.（A）FUSCC PD组和非PD组DFS Kaplan-Meier生存曲线；（B）SEER数据库PD组和非PD组BSCC Kaplan-Meier生存曲线
图3. FUSCC PD患者DFS Kaplan-Meier生存曲线，比较四种不同亚型（A）所有患者（B）2010年前抗HER-2治疗不可及（C）2010后抗HER-2治疗可及
预后意义
进行了单变量和多变量Cox回归分析，探索临床病理因素对DFS的预测作用（表2）。单变量Cox回归分析表明，在BC患者中，年龄、HR、肿瘤大小、淋巴结状态和PD是预后不良因素。调整混杂变量后，PD为DFS独立风险因素（调整后HR，1.647；95% CI，1.030–2.639；P=0.037）。其他独立风险因素有年龄（调整后HR，1.595；95% CI，1.041–2.445；P=0.032）、HR（调整后HR，0.518；95% CI，0.354–0.756；P=0.001）、肿瘤大小（调整后HR，1.275；95%CI，1.059–1.535；P=0.010）和淋巴结状态（调整后HR：3.261；95%CI，2.226–4.776；P<0.001）。为了进一步证实PD是乳腺癌预后不良的独立风险因素，我们通过对照排除了年龄、HR、HER-2、肿瘤大小和淋巴结状况等变量。对照研究表明，PD组的生存状况比非PD组差（P=0.022，图4）。
表2. FUSCC PD组和非PD组DFS单变量和多变量Cox回归分析
图4. FUSCC PD组和非PD组（对照组）Kaplan-Meier生存曲线
此外，探索了乳腺PD的预后影响因素（表3）。在单变量Cox回归分析中，HER-2阳性和淋巴结阴性与DFS较长相关。多变量Cox回归分析显示，PD组HER-2状态（调整后HR，0.338；95%CI，0.185–0.618；P=0.000）和淋巴结状态（校正后HR，2.419；95%CI：1.340–4.368；P=0.003）是独立预后因素。
表3. FUSCC PD组DFS单变量和多变量Cox回归分析
讨 论
自19世纪发现乳腺PD以来，其发病机制一直存在争议。目前，关于PD的起源有两种主流假设：嗜表皮和转化理论。最近，有研究对乳腺PD和BC对照样本进行了全基因组测序。两组检测到不同的基因突变，代表独立的致癌事件，这可能使乳腺PD与BC之间的相关性变得复杂。同时，对于BC伴PD患者，根据当前乳腺癌NCCN指南3.2018版，没有特定的分类和明确的管理方案。目前，PD没有特别考虑，其治疗基于癌症的生物学特征和分期以及医生的经验。准确客观地分析BC伴或不伴PD的生物学特征和临床预后是本研究的重点。
根据本研究队列和SEER数据库，与非PD组相比，PD组年龄较大、肿瘤较大、淋巴结转移的比例更高（表1）。这与Sisti等人的研究一致，表明乳腺PD通常发生于年龄较大患者。此外，结果表明，诊断为乳腺PD伴浸润性癌的患者肿瘤预后较差，这与Wong等人的研究一致，部分原因是PD进展相对较快。Lim等人报告，PD最初被患者误认为皮肤炎症，遭到忽视，大多数患者确诊时已为晚期。本研究队列中82.0%的PD患者伴有IDC，因此PD需要引起医生和患者的注意，早期发现和咨询非常重要。此外，PD组BC患者HR阴性、HER-2阳性、Ki-67阳性的比例显著高于非PD组患者。在BC四种分子亚型中，HER-2过表达在PD-IDC组中占54%，在非PD-IDC组中占8%（P<0.001）。由于BC不同分子亚型风险因素不同，PD-IDC也有特定的风险因素，然而，目前这些因素尚不明确。
本研究队列和SEER数据库生存分析显示，PD组的DFS短于非PD组（图2A和B）。单变量和多变量Cox回归分析表明，PD是影响DFS的独立因素（表2）。对照组研究也证实PD是预后不良的独立风险因素。先前的几个系列表明PD是BC预后不良的因素，但这些先前的研究很少基于亚洲人群，或者样本量较小。Zhou等人对85例BC伴PD中国患者和85例BC不伴PD患者进行了对照研究，发现PD组的OS和DFS较差。本队列研究基于样本量较大的中国队列，可能更能反映亚洲PD患者的临床特征。此外，我们观察到，本研究队列的OS优于SEER患者，这可能是由于不同种族的PD肿瘤特征不同。
值得注意的是，超过一半的PD乳腺癌为HER-2过表达亚型。此外，PD组中高达70.7%的患者HER-2阳性。这与Wachter等人的研究一致，引起了我们的注意。PD组的单变量和多变量Cox回归分析显示，HER-2状态是一个重要的预后影响因素。另外，本研究表明，在平衡HER-2状态后，PD是预后不良的独立风险因素。PD组生存状况较差似乎是由PD的固有特征而非HER-2状态造成的。为什么HER-2过表达亚型在PD组中占如此高的比例，需要进一步研究来解释。
很少有关于乳腺PD分子亚型和预后相关性以及抗Her-2治疗的研究。本研究探索了PD四种不同分子亚型的预后，发现在PD-IDC组中，TNBC患者DFS最短，而HER-2过表达患者最长（图3A，P=0.045）。考虑到抗HER-2治疗，我们根据是否接受过靶向治疗将PD-IDC组分为两组。有趣的是，只有接受靶向治疗的HER-2过表达乳腺癌患者预后较好。这一结果表明，HER-2过表达的BC伴PD患者可能获益于针对HER-2的靶向治疗。2010年后，有研究进行了SEER数据库Her-2状态分析，但存在局限性，结论与本研究有所不同。
本研究存在一些局限。考虑到Her-2状态，本研究纳入了2004年至2015年间确诊的患者，而SEER数据库是在2010年之后构建的。不同的时间点可能会影响结果。
本研究可能使人们对BC与PD有更深入的了解。超过一半的PD乳腺癌为HER-2过表达亚型。此外，PD伴IDC/DCIS与肿瘤更具侵袭性和生存结局更差相关。本研究结果可以为PD患者的早期发现、治疗干预和预后提供信息。不过，需要样本量大的前瞻性临床研究来支持这些发现。
参考文献：
Han BY, Xu XL, Zhu XZ, Han XC, Hu X, Ling H. Clinicopathological Characteristics and Survival Outcomes of Mammary Paget's Disease: A Retrospective Study Based on a Chinese Population. Cancer Manag Res. 2022 Jan 18;14:237-247. doi: 10.2147/CMAR.S338788. PMID: 35125891; PMCID: PMC8807864.