你知道吗？20 世纪 80 年代中国女性平均生育年龄为 24 岁，2000 年提高至 28 岁，2021 年这一数字已经高达 30.5 岁，在部分一线城市甚至更高。
为何随着科学技术的不断进步和医疗条件的日益改善，人类的寿命也获得大幅增长，女性的生育期却没有相应地延长？
这是因为来自工作、生活、家庭等各方面的压力，促使不少女性通过晚婚或延迟生育来缓解现状，以至于很多人错过了 30 岁之前的最佳生育年龄，因此高龄便成为现代女性不孕不育的主要诱因之一。
高龄所引发的机体代谢紊乱，不仅容易导致肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合症等生理疾病，而且会影响女性卵母细胞的数量与质量，进而产生低质量的卵子，它们要么存在成熟障碍、要么存在染色体缺陷，最终会导致女性生育力的降低。
多年来，南京农业大学教授熊波实验室一直关注母体高龄如何影响卵母细胞质量这一问题，探索研究女性生殖衰老的触发机制以及开发相应的改善方法。
图 | 熊波（来源：熊波）
在近期一项研究中，他和团队利用生殖衰老的小鼠模型，结合代谢组测序技术，发现亚精胺这一代谢物在老龄小鼠卵巢中的含量，出现了大幅下降，这可能与老龄小鼠的生殖缺陷有关。
（来源：Nature Aging）
亚精胺，是多胺代谢过程中的一个中间分子，最早发现于精液之中。它几乎存在于所有细胞中，具有抗氧化性、抗炎性、强化线粒体功能和增强蛋白稳态等功能，可以延长多种模式生物的寿命。
研究中，课题组通过不同的亚精胺补充方式，开展了体内外实验，借此观察到亚精胺对于卵母细胞质量、早期胚胎发育和生殖力，都能产生促进作用。
这证明亚精胺是维持雌性动物生殖寿命的关键代谢物，同时也为将亚精胺用于改善高龄女性的生殖结局、以及提升辅助生殖技术（即试管婴儿技术）的成功率提供了理论依据。
该成果如果能进一步拓展用于人类之中，以及开展更加系统化的临床研究，那么在改善高龄女性的妊娠结局、以及提升辅助生殖技术的成功率等方面，预计都将产生非常乐观的应用前景。
比如，高龄女性通过口服或注射等方式来补充亚精胺，就可以提高卵子质量，增加自然妊娠的几率。
在辅助生殖的过程中，将亚精胺添加到卵母细胞的体外培养液，就能获得更多高质量的成熟卵子，以用于后续的体外受精或胞浆单精注射等操作，进而得到更多可被用于移植的优质胚胎。
此外，在畜牧业中通过开发含有亚精胺的饲料配方，可用于改善母畜的繁殖性能，提升畜牧生产效率和经济效益。
日前，相关论文以《多胺代谢物亚精胺通过增强雌性生殖衰老过程中的线粒体自噬来恢复卵母细胞质量》（Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging）为题发在 Nature Aging（IF 16.6）。张玉是第一作者，熊波担任通讯作者[1]。
图 | 相关论文（来源：Nature Aging）
绘制年轻小鼠和老龄小鼠卵巢的代谢组图谱
那么，熊波和团队具体是怎样完成这项研究的？研究中，考虑到目前人们对于生殖衰老过程中代谢的调控作用仍知之甚少。
为此，课题组利用非靶代谢组技术绘制了年轻小鼠和老龄小鼠卵巢的代谢组图谱，比较分析了两者的差异代谢物，结果发现亚精胺水平在老龄小鼠的卵巢中显著下降。
通过查阅文献他们注意到亚精胺具有抗衰老的功能，并能参与多种生物学事件。
因此，他们提出这样一个问题：亚精胺水平下降是否是导致老龄化卵母细胞质量低下的主要原因之一？补充亚精胺能否改善老龄化卵母细胞质量？
为了回答以上问题，他们通过腹腔注射的方式对老龄小鼠进行亚精胺补充，并对卵母细胞质量、早期胚胎发育潜能和雌性生育力等关键生殖指标进行评估，借此证实补充亚精胺确实可以有效恢复老龄小鼠卵母细胞的质量和生育力。
另外，考虑到在人类辅助生殖技术中，卵母细胞必须经过一个体外成熟的过程，为此他们也在体外成熟培养液中添加亚精胺，证明它的确可以促进老龄化卵母细胞的体外成熟。
在实际应用中，直接注射亚精胺并不是一种十分便利的补充方式。为了拓展本次成果的可应用性，他们设计了在饮用水中添加亚精胺的补充方式，结果发现这种方式和腹腔注射一样，都能对老龄小鼠卵母细胞质量起到类似的改善效果。
进一步地，课题组在微量转录组技术的帮助之下，探索了亚精胺通过增强线粒体自噬水平来提高老龄化卵母细胞质量的作用机制，并利用排卵后老化猪卵母细胞模型，验证了不同物种间亚精胺对卵母细胞作用的保守性。
饲养将近一百笼老龄小鼠
由于本次研究的对象是生殖性衰老小鼠，可以获取的卵母细胞数量非常少，这增加了实验样本采集的难度，也限制了实验进度和实验技术的选择。
为此，他们需要一直保持在上百笼老龄小鼠的饲养规模，只有这样才能维持实验顺利推进。
熊波表示：“我们要使用 12-13 月龄的生殖衰老小鼠作为研究对象，但是只买到了 6-8 个月的繁殖退役小鼠，因此必须在学校的实验动物中心再饲养 4-6 个月，期间部分小鼠会出现衰老带来的各种病理状况，从而造成小鼠的死亡，因此这对饲养小鼠的数量和饲料条件都提出了较高要求。”
后来，该团队在学校动物中心一间鼠房里，专门养了上百笼老龄小鼠。期间，每周必须有 2-3 次花费大半天时间，在鼠房更换垫料、加水加粮和清理老龄小鼠尸体。这一工作一直持续到论文顺利发表。
“论文在 2022 年 12 月份左右拿到第一轮审稿意见，正当我们准备开展补充实验时遇上了疫情爆发时期，实验室被迫关闭，几百只老龄小鼠都超龄不能使用，最后只能重新饲养。”熊波补充称。好在在重新饲养之后，论文也得以顺利发表在 Nature Aging。
另据悉，本次研究主要证明了亚精胺对于小鼠和猪卵母细胞质量的改善作用，但他们更加希望这一成果最终能用于到人类身上，让补充亚精胺成为改变高龄妇女生殖结局的有效干预手段之一。
因此，课题组将寻求和相关医院的合作，开展相关的临床试验，探索亚精胺在促进人类卵母细胞质量和生育力中的安全性和有效性。
熊波还表示：“作为农业高校的科研工作者，我们也非常关注亚精胺在畜牧生产中的潜在应用价值。”
据介绍，母畜年龄也是影响畜牧生产效率的重要因素之一。以母猪为例，在生产 6-7 胎后繁殖性能大幅下降而被淘汰，因此如果补充亚精胺能延长母猪的繁殖期、或提高每胎的产仔数，那么也将显著提升畜牧生产的经济效益。而这些，都将是他们未来探索的新方向。
参考资料：
1.Zhang, Y., Bai, J., Cui, Z., Li, Y., Gao, Q., Miao, Y., & Xiong, B. (2023). Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging.Nature Aging, 1-15.
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