近期发表在《临床肿瘤学》杂志上的一项 1/2a 期研究数据表明（NCT04036682），zipalertinib（CLN-081，TAS6417）在经过多线治疗且携带EGFR 20 号外显子插入突变（ex20ins）的复发性或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出良好的疗效和可接受的安全性。目前临床 3 期REZILIENT3研究（NCT05973773）已经开展，这标志着zipalertinib向正式获批迈出了重要一步，有望在未来帮助更多的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。
Taiho Oncology, Inc.临床开发高级副总裁Volker Wacheck博士在一份新闻稿中表示：“众所周知，携带EGFR 20 号外显子插入突变的NSCLC患者比常见EGFR突变的患者预后更差。优化这部分患者的治疗决策有助于推动非小细胞肺癌领域的进展。”
相关背景
EGFR ex20ins与NSCLC
人表皮生长因子受体（EGFR）基因是亚洲NSCLC患者最常见的驱动基因，主要表现为 19 号外显子缺失（19del）以及 21 号外显子突变两种敏感突变，全球新发的非小细胞肺癌患者数超过 200 万，EGFR突变患者数就超过了 60 万。中国NSCLC患者EGFR突变率约50.3%。
随着基因检测技术的提升，越来越多的EGFR突变亚型陆陆续续被发现。其中，EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）作为EGFR非经典突变中最常见的类型，目前已经成为EGFR突变治疗道路上的一道阻碍。EGFR ex20ins发生率约占所有非经典突变类型的 50% 左右，占整体EGFR突变型NSCLC的 13% 左右。由于EGFR ex20ins亚型众多，并且结构与EGFR野生型相似，导致药物开发难度大，一度被业内称为不可成药（undraggable）靶点。
NSCLC中常见的EGFR突变亚型
EGFR受体结构及EGFR ex20主要插入位点
Zipalertinib（CLN-081，TAS6417）
zipalertinib结构
随着研究的进展，EGFR ex20ins这一靶点也得到了攻克。Zipalertinib是一种口服不可逆 EGFR 抑制剂，选择性靶向携带EGFR ex20ins的细胞，同时保留表达野生型EGFR的细胞。2022 年 1 月 4 日，Cullinan Oncology, Inc.宣布美国食品和药品监督管理局（FDA）授予zipalertinib突破性疗法认定，用于先前接受过含铂化疗的、携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
Cullinan Oncology, Inc.宣布zipalertinib获FDA突破性疗法认定
Zipalertinib由Taiho Oncology, Inc.、其母公司Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.和Cullinan Oncology, Inc.开发。2020 年将zipalertinib在大中华区的权利授权给再鼎医药有限公司。
相关研究
NCT04036682
这是一项 1/2a 期研究，评估了zipalertinib的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和药代动力学（PK）特性。
- 研究设计
研究纳入了 73 名经组织学或细胞学证实为复发和/或转移性NSCLC，且携带EGFR ex20ins突变的成人患者。这些患者先前接受过中位 2 线系统性治疗（范围 1-9）；36% 接受过非靶向EGFR ex20ins酪氨酸激酶抑制剂，4% 接受过靶向EGFR ex20ins酪氨酸激酶抑制剂。入组患者每日口服 2 次zipalertinib，每个治疗周期持续 21 天。在基线期、第 6 周、第 15 周、第 24 周、第 33 周、第 42 周，以及之后每 12 周进行一次肿瘤评估。对于有中枢神经系统（CNS）转移病史的患者，每次再分期都需要进行脑部影像学检查。患者会持续接受治疗，直到出现疾病进展、不可接受的不良反应、撤回同意或研究人员决定停止。安全性评估，包括临床和实验室评估，在基线和治疗期间定期进行。不良事件（AE）的严重程度根据CTCAE 5.0版进行分级。剂量限制毒性（DLT）是根据在第一个 21 天的治疗周期中观察到的与治疗相关的AE（TRAE）来定义的。
- 研究结果
所有剂量水平中最佳缓解状态
不同剂量水平下肿瘤随时间缓解情况
在所有剂量水平中，38.4%（28/73）患者有确认的客观缓解（OR），57.5% 的患者疾病稳定，4.1% 的患者疾病进展，疾病控制率（DCR）高达 95.9% 。中位至症状缓解时间（TTR）为 1.5 个月（范围1.5-6.2），74% 的患者在前六周的疾病评估时经历了肿瘤消退，包括 33% 的OR（24/73），以及首次影像检查时 59% 的SD（疾病稳定，43/73）。
不同剂量水平下的PFS曲线
中位随访时间 11 个月时，所有剂量水平的中位缓解持续时间（mDOR）为 10 个月（95% CI，6-NC）。在数据截止时，16 例 100 mg治疗的患者和 12 例 ≤65 mg治疗的未达到mDOR。所有剂量水平的中位无进展生存期（mPFS）为 10 个月（95% CI，6-12），每日两次 100 mg剂量水平下的mPFS为 12 个月（95% CI，5-NC），每日两次 65 mg或更少剂量水平下的mPFS为 8 个月（95%CI，5-13）。
Zipalertinib在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的临床活性
在 26 例接受EGFR抑制剂（非ex20ins抑制剂）后接受zipalertinib的患者中，8 例（31%）取得了PR，13例（50%）SD，2例（8%）疾病进展。在 3 例既往接受另一种ex20ins TKI（波齐替尼、莫博赛替尼或两者联合使用）治疗的患者中，有 2 例PR和1例SD。在一项探索性分析中，近环插入患者OR率为 41.5%，远环插入的患者OR率为 22% 。
此外，zipalertinib在中枢神经系统（CNS）转移患者中具有一定的活性。在 3 名脑部具有可测量病变的患者中，1 名经历了全身和颅内PR，1 名经历了全身和颅内SD，1 名出现了CNS进展。
- 研究结论
总之，zipalertinib作为一种新型口服EGFR抑制剂，ORR和PFS证实具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，在经过多线治疗的EGFR突变NSCLC的患者中具有可接受的安全性，并降低了EGFR野生型的相关毒性，有望成为这些患者的一种替代治疗选择。
REZILIENT3研究
REZILIENT3（NCT05973773）是一项 3 期研究，旨在评估zipalertinib联合含铂化疗在携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中的疗效和安全性。
- 研究设计
研究设计
在这项随机、对照、开放标签、3 期、全球、多中心研究中，研究人员计划从安全性导入评估（A部分）开始，以确定zipalertinib的推荐剂量。A部分将包括 6-12 名EGFR ex20ins突变阳性NSCLC患者，他们将接受zipalertinib+培美曲塞+卡铂/顺铂治疗，周期为 21 天。A部分的治疗将持续到PD或无法耐受。Zipalertinib的推荐剂量将根据第一个治疗周期观察到的剂量限制毒性（DLT）情况来确定。A部分结束后，将开始B部分。在B部分中，300 名患者将按照 1:1 的比例随机分配接受zipalertinib联合化疗或仅接受化疗。
研究的主要终点是TEAE的发生率和严重程度以及PFS。A部分的主要终点是确定DLT的发生率和严重程度。研究的次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、生活质量（QOL）、药代动力学（PK）和EGFR突变状态。
- 研究结果
目前该研究正在进行中，预计 2027 年 4 月 21 日发布最终数据。
- 研究意义
Cullinan Oncology, Inc首席医疗官Jeffrey Jones医学博士表示：“在一线治疗中启动关于zipalertinib的 3 期试验是向前迈出的重要一步，因为它代表着zipalertinib有机会帮助更多EGFR ex20ins突变NSCLC患者。”
其它EGFR ex20ins突变靶向药
FDA批准药物
目前，FDA批准了两款EGFR ex20ins靶向药，一款是埃万妥单抗（Amivantamab，Rybrevant），一款是莫博赛替尼（Mobocertinib，Exkivity）。
- 埃万妥单抗
FDA加速批准埃万妥单抗用于转移性非小细胞肺癌
2021 年 5 月 21 日，FDA加速批准埃万妥单抗用于局部晚期或转移性EGFR ex20ins插入突变NSCLC成年患者，这些患者曾在先前的含铂化疗中或之后进展。这项批准是基于CHRYSALIS研究的结果——中位随访 9.7 个月后，接受埃万妥单抗治疗后的客观缓解率ORR为 40% ，其中完全缓解CR为 4% ，部分缓解率PR为 36% 。中位持续缓解时间DOR为 11.1 个月。临床获益率CBR（定义为至少两次疾病评估中CR或PR或SD）为 74% 。中位PFS为 8.3 个月，中位OS为 22.8 个月。
盲法独立审查中心评估的疗效数据
- 莫博赛替尼
FDA加速批准莫博赛替尼用于携带EGFR ex20ins插入突变的转移性非小细胞肺癌
2021 年 10 月 15 日，FDA加速批准莫博赛替尼用于携带EGFR ex20ins插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这些患者曾在先前的含铂化疗中或之后出现疾病进展。这项批准是基于 101 研究的结果——基于RECIST V1.1标准，ORR为 28%（95%CI，20%-37%），中位缓解持续时间为17.5个月（95%CI，7.4-20.3）。
莫博赛替尼的疗效数据
在 2022 年ESMO上还报告了一项莫博赛替尼治疗的EGFR ex20ins突变型NSCLC患者的真实世界研究数据。该研究纳入了 982 例患者，其中约81%既往接受过含铂化疗。患者分别接受莫博赛替尼与其他治疗方法（包括传统EGFR-TKI、免疫治疗、化疗或联合治疗，称为RWD组），对比疗效差异。结果显示莫博赛替尼组和RWD组的ORR分别为 35% 和 12% ，中位PFS分别为 7.3 个月和 3.3 个月，中位OS分别为 24.0 个月和 12.4 个月（HR=0.53）。
NMPA批准药物
- 莫博赛替尼
NMPA附条件批准莫博赛替尼上市
目前，NMPA（国家药品监督管理局）批准莫博赛替尼用于EGFR ex20ins突变NSCLC。莫博赛替尼在国内的获批基于Exkivity I/II期（NCT02716116）临床研究结果，该研究纳入了 114 例既往接受过含铂化疗的EGFR 20ins的NSCLC患者，经研究者评估的结果显示，ORR达到了 35%，DCR达到 78%，DOR达到 15.8 个月，mPFS达到 7.3 个月，mOS达到了 20.2 个月。
莫博赛替尼在I/II期研究中，显著改善了PPP（铂类经治患者）队列PFS与OS（图源2022年ESMO）
其它在研药物
除了上述的两款靶向药，还有其它药物在EGFR ex20ins突变NSCLC中展现了一定的疗效，如国产药物舒沃替尼、伏美替尼、JMT-101和PLB1004。
- 舒沃替尼（DZD9008）
舒沃替尼（sunvozertinib，DZD9008）是由迪哲（江苏）医药有限公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。据悉，这款药物对约 30 种EGFR外显子 20 插入亚型，无论突变位置如何，都具有抗肿瘤活性。此外，舒沃替尼作为一款口服药，在临床前研究和临床研究中都表现出理想的药物代谢和药代动力学（DMPK）特性。非临床毒性研究证实，舒沃替尼具有良好的安全性，支持其在临床中应用。
舒沃替尼用于EGFR ex20ins突变NSCLC后线治疗的WUKONG 6（CTR20211009）研究已公布截止至 2022 年 7 月 31 日的数据分析结果。基线特征显示，32% 的患者基线伴脑转移；既往系统抗肿瘤治疗线数（范围）为一线至三线，其中 50.5% 的患者既往接受过二线及以上治疗，34% 的患者既往接受过免疫治疗，25.8% 患者既往接受过EGFR-TKI治疗；在 300 mg、每日一次的推荐剂量下，在既往含铂化疗经治EGFR ex20ins突变NSCLC患者（n = 97）中，BICR评估的cORR为 59.8%（58/97），对于基线伴有脑转移的患者，cORR为 48.4% 。2023 年ASCO会议上公布了有关舒沃替尼的最新数据，详情请关注往期推文：ORR达60.8%！舒沃替尼治疗EGFR ex20ins NSCLC数据闪耀2023 ASCO
舒沃替尼凭借出色的疗效和安全性，分别于 2020 年和 2022 年获得中国、美国突破性疗法认定（BTD），成为迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中美两国双BTD的 I 类新药，现处于全球注册临床阶段。
迪哲医药宣布FDA授予舒沃替尼突破性疗法认定，用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经检测证实为EGFR 20 ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者
2023 年 1 月 10 日，舒沃替尼的新药上市申请获国家药品监督管理局受理并纳入优先审评，用于既往接受过铂类化疗、携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者。
舒沃替尼获CDE优先审评
- 伏美替尼（艾弗沙）
伏美替尼是上海艾力斯医药科技股份有限公司研发的第三代EGFR抑制剂，2021 年 3 月在国内获批上市，用于治疗EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。其IB期研究FAVOUR（NCT04858958）队列 1 纳入了 10 例EGFR ex20ins突变NSCLC初治患者，截止 2021 年 6 月试验数据显示伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC的IRC评估的cORR为 60% ，INV评估的cORR为 70% ，初步显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性，期待更大样本量的研究进一步验证其疗效。目前正在开展新适应证临床 3 期研究，旨在探索一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效和安全性。
艾力斯宣布伏美替尼用于EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗的3期临床研究开始
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参考文献：
[1]Zipalertinib Shows Antitumor Activity and a Manageable Safety Profile in EGFR Exon 20+ NSCLC.https://www.onclive.com/view/zipalertinib-shows-antitumor-activity-and-a-manageable-safety-profile-in-egfr-exon-20-nsclc
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