2023 年 8 月 11 日，FDA（美国食品药品监督管理局）批准强生Akeega（尼拉帕利+醋酸阿比特龙）上市，联合泼尼松或泼尼松龙一线治疗BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。这是FDA批准的首个也是目前唯一用于该适应证的复方片剂。
FDA批准尼拉帕利和醋酸阿比特龙联合泼尼松用于BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌
相关背景
前列腺癌
前列腺癌是男性第二常见的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。2020 年前列腺癌发病率为 140 万，死亡人数为 37.5 万人。据估计，2023年美国将有 288,300 例新发病例和 34,700 例死亡病例。
前列腺癌的发展通常由名为雄激素的男性性激素驱动，包括睾酮。在mCRPC患者中，通常使用雄激素剥夺疗法来阻断男性性激素的作用，但前列腺癌仍会生长并扩散到身体的其他部位。大约 10-20% 的晚期前列腺癌男性会在五年内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少有 84% 的男性在CRPC诊断时会有转移。在CRPC诊断时没有转移的患者中，33% 可能在两年内发生转移。大约 10%-15% 的mCRPC患者携带BRCA1/2基因突变。
临床试验中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）接受一线治疗后的中位总生存期（OS）约为 3 年；真实世界中，仅半数患者能接受疗效较好的一线治疗，中位OS不到 2 年。mCRPC患者生存结局的改善仍是未被满足的临床需求。
Akeega
Akeega是一种复方片剂，由尼拉帕利（niraparib，Zejula）和醋酸阿比特龙（abiraterone acetate，Zytiga）组合而成。尼拉帕利是一种PARP抑制剂，通过抑制PARP酶的活性，使PARP-DNA复合物的形成增加，导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂，常联合泼尼松用于既往接受多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。2023 年 4 月 21 日，强生旗下杨森制药宣布AKEEGA获EMA上市许可，这是该药物在全球范围内的首次获批。
AKEEGA获EMA批准用于治疗具有BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者
获批依据
此次获FDA批准是基于III期MAGNITUDE研究的结果。MAGNITUDE是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）对比安慰剂联合AAP一线治疗携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者的疗效和安全性。
研究设计
MAGNITUDE研究是一项随机双盲研究，纳入 423 例符合条件的HRR基因突变患者，其中 212 例接受尼拉帕利治疗，211 例接受安慰剂治疗。治疗包括每日 200 mg尼拉帕利+每日 1 g标准阿比特龙+每日 10 mg泼尼松，或每日 200 mg安慰剂+每日 1 g标准阿比特龙+每日 10 mg泼尼松。
MAGNITUDE研究设计
尼拉帕利组和安慰剂组患者的中位年龄均为 69 岁。两组中的大多数患者都有BRCA1/2变异（53.3% vs 53.1%）和骨转移（86.3% vs 80.6%）。此外，少数患者之前接受过紫杉烷类化疗（19.3% vs 20.9%）或阿比特龙治疗（23.6% vs 22.7%）。尼拉帕利组出现内脏转移的患者比例（24.1%）略高于安慰剂组（18.5%）。研究的主要终点是rPFS（影像学无进展生存期）。
MAGNITUDE研究基线数据
研究结果
在BRCA突变亚组中，尼拉帕利和安慰剂的rPFS分别为 16.6 个月和 10.9 个月，有显著的统计学改善（HR 0.53；95% CI 0.36，0.79；p = 0.0014）。在BRCA突变亚组的探索性分析中，尼拉帕利和安慰剂的OS分别为 30.4 个月和 28.6 个月。
BRCA亚组的疗效数据（rPFS）
BRCA亚组的OS曲线
安全性数据
最常见的不良反应（≥20%），包括实验室异常，血红蛋白减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、肌肉骨骼疼痛、疲劳、血小板减少、碱性磷酸酶（ALP）增加、便秘、高血压、恶心、中性粒细胞减少、肌酐升高，血钾升高，血钾减少，AST升高。总体而言，该组合的安全性与每种药物单独使用的安全性一致。
更多有关MAGNITUDE研究信息可关注往期推文：【专家访谈】MAGNITUDE研究更新数据支持尼拉帕利联合治疗HRR基因变异的mCRPC；尼拉帕利联合阿比特龙/泼尼松为HRR基因变异的mCRPC患者带来rPFS获益
其它PRAP抑制剂联合治疗mCRPC方案
除了Akeega外，FDA于 2023 年 5 月 31 日批准奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松用于致病或疑似致病BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的一线治疗。
FDA批准奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于致病或疑似致病BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗
2023 年 6 月 20 日，FDA批准他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于HRR（同源重组修复）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。他拉唑帕利是首个也是目前唯一联合恩扎卢胺一线治疗HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的PARP抑制剂。
FDA批准他拉唑帕利联合恩杂鲁胺用于HRR突变转移性去势抵抗性前列腺癌
参考文献：
[1]FDA approves niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-niraparib-and-abiraterone-acetate-plus-prednisone-brca-mutated-metastatic-castration
[2]Li J, Zhao J, Cao B, et al. A phase I/II study of first-in-human trial of JAB-21822 (KRAS G12C inhibitor) in advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):3089. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3089
[3]杨森官网