根据2期QUEST试验（NCT03431350）的研究结果，在既往接受雄激素受体（AR）靶向治疗后发生进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者和同源重组修复（HRR）基因变异的患者中，使用尼拉帕利（Niraparib）联合醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate ）/泼尼松（Prednisone achieved），试验结果显示出了良好的反应率和可控的安全性。
温哥华前列腺中心高级研究科学家、温哥华BC癌症医学肿瘤学家、不列颠哥伦比亚大学医学系教授Kim N.Chi医学博士表示：预期靶向PARP和AR致癌途径可能会提高mCRPC的疗效，而QUEST试验是研究这种组合的更大计划的一部分。
QUEST试验
试验设计
QUEST试验于2018年3月开始，招募了mCRPC和HRR基因发生变异的成年患者，患者接受了新一代AR靶向药物的一线治疗，ECOG表现状态为0或1。根据HRR基因变异将患者分为三组：双等位BRCA1/2突变（n=8）、单等位BRCA1/2突变（n=9）和其他单等位基因突变（n=6）。所有参与者每天均口服200mg尼拉帕利联合1000mg醋酸阿比特龙和10mg泼尼松。
试验的主要终点为综合反应率（CRR）和不良事件（AE）的严重程度，次要终点包括客观反应率（ORR）、循环肿瘤细胞（CTC）反应率和影像学上无进展生存期（rPFS）。CRR被定义为客观反应、CTC总体反应和/或前列腺特异性抗原（PSA）下降至少50%（PSA50）的患者数量。CTC 缓解定义为在第8 周时 CTC为 0或CTC转化。
患者基线水平
共有24名患者被纳入安全人群，中位年龄为73岁（范围为58-88岁）。大多数患者是白人（87.5%），其余的是黑人或非洲裔美国人（12.5%）。绝大多数患者（95.8%）不是西班牙裔或拉丁裔。患者的ECOG表现为0（58.3%）或1（41.7%），Gleason评分从小于7（8.3%）到8或更高（62.5%）不等，8.3%的患者评分不明。91.7%的患者在骨骼中观察到疾病，4.2%的患者有内脏疾病，37.5%的患者有淋巴结疾病，或者8.3%的患者有其他部位疾病。此外，42%的患者有软组织或结节转移。
试验结果
17名患者有BRCA1/2突变，2名有ATM突变，2名有CHEK2突变，1名有PALB2突变，1名有FANCA突变。就之前的治疗而言，有7名患者（29.2%）既往接受过紫杉烷治疗，所有患者都曾接受过AR靶向治疗、前列腺癌相关放疗和手术。在18名患者的中位随访中，8名患者仍在接受治疗，三联疗法的中位治疗持续时间为10.3个月（范围为0.7-22.0）。意向性治疗（ITT）人群中有23名患者有治疗疗效，因为1名患者HRR为阴性。患者ORR为21.7%（90%CI，12.0%-45.1%），CTC有效率为26.1%（90%CI，12.0%-45.1%），PSA50有效率为30.4%（90%CI，15.2%-49.6%）。
患者CRR为56.5%（90%可信区间，37.5%-74.2%）。患者中位缓解时间为4.7个月（范围为3.7-8.2）。rPFS中位数为11.0个月（90%可信区间，9.7-不可估计）。3个月时，rPFS为85.1%（95%CI，70.8%-100.0%），6个月时为74.1%（95%CI，56.8%-96.7%），9个月时为74.1%（95%CI，56.8%-96.7%），12个月时为46.7%（95%CI，25.3%-86.1%）。
在10名病灶可测量的患者中，50%的患者有部分缓解作为其最佳总体缓解率，20%的患者病情稳定，30%的患者病情发生进展。10名患者中有6名患者的靶病变最大程度减少至少30%。8周时，CTC0缓解率为17.4%（90%CI，6.2%-35.5%），CTC转化率为21.7%（90%CI，9.0%-40.4%）。
安全性
尼拉帕利和醋酸阿比特龙与泼尼松联合用药观察到的最常见的治疗突发不良事件（TEAE）为贫血、疲劳、便秘、血小板减少、恶心、呕吐和食欲下降。常见的3级或以上TEAE包括贫血（41.7%）、血小板减少（20.8%）、疲劳（16.7%）和中性粒细胞减少（12.5%）。3名患者因下消化道出血、乏力和非心脏性胸痛报告了严重的药物相关事件。研究中未观察到因不良事件导致的死亡。 58.3%的患者需要中断/减少剂量，最常见的原因是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。据报道，8.3%的患者因TEAE而停止治疗。
这些发现与GALAHAD（NCT02854436）和BEDIVERE（NCT02924766）研究以及最近报道的MAGNITUDE Ⅲ期（NCT03748641）试验的结果一致，支持在mCRPC和HRR基因变异的患者中继续探索PARP和AR抑制剂组合。
参考文献：
Chi K, Fleshner N, Chiuri VE, et al. Niraparib with abiraterone acetate and prednisone for metastatic castration-resistant prostate cancer: results from the phase 2 QUEST study. Presented at: 2022 AUA Annual Meeting; New Orleans, LA; May 13-16, 2022. Abstract MP27-17.