要是搞一个投票，让大家选出哪种癌症最让人害怕，那白血病的得票数绝对不会少。相比肺癌、肝癌之类的实体瘤大魔王，白血病的发病率并不算高，但它的凶险程度和患者遭受的苦楚，相信大家都有所耳闻。
好在随着医学的不断进步，白血病的治疗也开始逐渐进入精准治疗时代，临床可以根据细胞遗传学/分子生物学分析，对患者进行预后分层，选择最适当的个体化治疗策略，改善了患者的生存预后。
而对一些价值突出的治疗靶点，精准靶向治疗药物也开始全面入局。还记得那个屡次登上顶级期刊，有望成为多种罕见癌症精准治疗破局关键的IDH1突变吗？它就是AML中最值得关注的治疗靶点之一。
随着 IDH1抑制剂艾伏尼布在国内获批，用于治疗复发/难治性（R/R AML）IDH1突变AML患者，我国AML患者终于又迎来了一种精准治疗选择。但只有充分了解这种疾病，才能搞懂精准治疗为何会被AML患者苦苦期盼。
抗击血液系统恶性癌症，也一样很重要
针对老年人的“杀手”
AML是成年人中发病率最高的一类白血病，根据2017年全球疾病负担研究（GBD）数据，全球每年新发AML约12万例，占全部白血病的23.1%，同时有约10万人死于AML，占全部白血病死亡的28.7%[1]。
不过如果按照人口计算发病率数字，AML也还是一种罕见癌症（发病率低于每10万人6例）范畴，数据显示，我国每年新发约1.32万例AML、约有7100人死于AML。
但AML的另一大流行病学特点，是 患者主要集中在老年人群，确诊中位年龄约为65-70岁，≥65岁人群的发病率是<65岁人群的10倍[2]，这与其它几类白血病大不相同。我国人口老龄化趋势的加剧，就意味着未来会有更多AML患者。
这种特点还对AML的治疗有显著影响，到了AML的确诊高峰期，老人们几乎必然会患有高血压、糖尿病等慢性疾病，不患病的人身体状况也显然不如年轻时，这就会影响对治疗的耐受性， 各种治疗相关不良反应和并发症都不可小觑。
治疗老年癌症患者，从来不是一件轻松的事
而且别忘了，AML的全称里可是有“急性”两个字，其疾病特点就是起病急且进展迅速，出现异常克隆性增殖的白血病细胞，会迅速抑制正常造血并在体内四处浸润， 从出现症状到危及患者生命，长则几个月短则几天，实在是相当凶险。
患者高龄、疾病凶险、传统治疗手段又投鼠忌器，这些都对AML患者的预后不利。即使是在医疗水平较高的美国，AML多年来也是预后最差的一类白血病，患者5年生存率到2008-2013年才超过20%，60岁以上患者5年生存率仍不足15%[3]。
MD安德森癌症中心收治的<60岁与≥60岁AML患者的5年生存率
（图片来源：Blood Cancer Journal）
也就是说， AML有着发病率最高、起病相对较急、预后非常差的特点，患者对治疗新药的迫切期待也就不难理解了。好在AML的治疗近年来进展不错，现在更有IDH1抑制剂正在与多种治疗策略齐头并进、快马加鞭地发展。
对抗AML，我们都有哪些武器？
由于AML患者的确诊年龄普遍偏大，各种指南或共识往往以60岁为分界线，对这条年龄界线两侧的患者， 分别推荐不同的抗白血病治疗策略。相比起来，AML的传统治疗药物倒是有些“万变不离其宗”的意思。
例如对<60岁患者的初始诱导缓解治疗，阿糖胞苷（Ara-C）、柔红霉素（DNR）以及我国学者发现的高三尖杉酯碱（HHT）等经典化疗药物仍然是主要的选择，成功在诱导治疗后达到缓解的患者，可以继续化疗或接受造血干细胞移植。
对于≥60岁且能耐受强化诱导治疗的患者，Ara-C单药中-大剂量或联合治疗的应用也非常广泛，而不能耐受的患者往往应用低剂量Ara-C，或是地西他滨、阿扎胞苷两种去甲基化药物治疗，再视缓解情况决定后续治疗方案。
在精准靶向治疗方面，目前被指南提及的主要是IDH1/2突变和FLT3突变，其中对FLT3突变患者，吉瑞替尼（Gilteritinib）、Midostaurin等靶向抑制剂在一线和后线治疗中都已经开展了应用。
而 对检出IDH1/2突变的患者，国内外指南仍建议优先选择艾伏尼布（IDH1）等专门的靶向药物，尤其是对治疗难度大、预后较差的R/R AML患者，2021年中华医学会指南就推荐将IDH1抑制剂与去甲基化药物或BCL-2抑制剂联合使用[4]。
2022年NCCN指南对≥60岁、不可耐受强化诱导治疗患者的最新推荐
随着2022年2月，艾伏尼布在国内正式获批治疗携带IDH1突变的R/R AML适应证，我国患者终于也能正式按照指南推荐，用上更加有力的治疗方案，这也意味着临床对IDH1突变的检测，需要与时俱进一下啦。
测还是不测，得让治疗说了算
为了给更多患者争取精准靶向治疗的机会，完善IDH1/2突变的检测势在必行。虽然在化疗时代， 多项分析IDH1/2突变与AML患者预后的研究，没能明确提示二者存在明确关联[6-7]，但在精准靶向治疗药物出现后，情况可能会有所不同。
例如2020年美国血液学会（ASH）年会上，一项总计纳入276例IDH1/2突变AML患者的分析显示，患者携带IDH突变的比例随年龄上升而增加，但IDH1/2突变并不能作为患者预后的独立预测因子[6]。
有数据显示，患者年龄以及NPM1、DNMT3A等共突变，可能会影响AML的肿瘤生物学行为和化疗的效果，但 考虑到IDH突变对癌症发生发展的重要影响，这类患者有可能是AML中一类独立的分子分型，应该尽量优先选择靶向治疗。
IDH1/2突变对AML患者预后的影响评估
（图片来源：Blood）
“精准治疗、检测先行”， 2021年美国NCCN指南已将IDH突变列为AML分子综合诊断的必检项目，并推荐在病程各个阶段，均采用多基因Panel或信息量更大的二代测序（NGS）进行检测，从而更好地指导疾病的全程管理。
相比之下，由于检测和药物可及性的问题，我国AML诊疗指南对检测的推荐有所不同，例如中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南中，I类推荐≥60岁初治患者检测IDH1/2突变，但<60岁初治患者的检测就只有II类推荐，对NGS检测的推荐力度也较弱（III类）。
不过 对于预后较差的R/R AML患者，CSCO指南及中华医学会指南都推荐完善含IDH1/2突变在内的分子表达谱检测，从而给患者提供可能的靶向治疗机会，艾伏尼布等靶向药物也确实体现了改善生存和生活质量的作用。治疗带动检测，检测支持治疗，二者之间的相辅相成，最终都会转化为患者的获益。
而作为全球首个靶向IDH1突变的小分子抑制剂，艾伏尼布的临床研究还在不断推进，例如 对不可耐受强化诱导治疗的患者，艾伏尼布联合阿扎胞苷一线治疗的关键临床研究AGILE就取得成功，适应证申请已获得美国FDA的优先审评资格。下一回奇点糕就该说说，艾伏尼布在临床研究中的一系列亮眼战绩啦。
参考文献：
1.Yi M, Li A, Zhou L, et al. The global burden and attributable risk factor analysis of acute myeloid leukemia in 195 countries and territories from 1990 to 2017: estimates based on the global burden of disease study 2017[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2020, 13(1): 1-16.
2.Shallis R M, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia: recent progress and enduring challenges[J]. Blood Reviews, 2019, 36: 70-87.
3.Kantarjian H, Kadia T, DiNardo C, et al. Acute myeloid leukemia: Current progress and future directions[J]. Blood Cancer Journal, 2021, 11(2): 1-25.
4.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版）[J]. 中华血液学杂志, 2021, 42(8): 617-623.
5.Zarnegar-Lumley S, Alonzo T A, Othus M, et al. Characteristics and prognostic effects of IDH mutations across the age spectrum in AML: a collaborative analysis from COG, SWOG, and ECOG[J]. Blood, 2020, 136(S1): 31-32.
本文作者丨谭硕