秦国兼并天下后，派遣蒙恬率领三十万大军，向北驱逐匈奴，收取黄河以南的土地，构筑长城，利用地形，设置要塞，西起临洮，东至辽东，绵延一万余里。蒙恬有十余年，驻守在上郡，威震匈奴，秦始皇非常尊宠蒙氏，信任夸奖蒙恬的才干，并且亲近蒙毅。蒙毅蒙恬兄弟二人一文一武，蒙恬管军事在外统兵，蒙毅掌朝政在内辅佐秦始皇，官拜上卿。蒙毅深受秦始皇亲近，外出陪秦始皇同乘一车，居内则侍从秦始皇左右。
在秦始皇统一中国时，蒙毅的祖父蒙骜、父亲蒙武，都是秦国着名的将领，为秦国攻城略地，出生入死，夺得了几十座城池，蒙毅的祖先是齐国人，他的祖父蒙骜，从齐国西入秦国侍奉秦昭襄王，官至上卿。蒙毅的父亲蒙武，在秦始皇二十三年担任秦国的副将，与王翦攻打楚国，大败楚兵，杀死楚将项燕。
可以说在秦国鲜有比蒙氏家族还要显耀的家族，但是大家更多熟悉的是蒙恬，为秦始皇修建了万里长城，但是对于蒙毅却不是很熟悉，甚至可能认为他是虚构出来的人物，这就大错特错，蒙氏一家三代人都是秦国著名的将领，为秦始皇统一中国，立下了汗马功劳。
只不过他们兄弟两人所在位置不同，蒙恬做了将军，深受始皇的推崇和信任。蒙毅在内为始皇出谋划策，被誉为忠信大臣。蒙毅虽然没有像哥哥一样经常上阵杀敌、叱咤风云，成为一个百战百胜的勇猛将军，但是他的光明磊落、忠肝义胆，给人留下了一个正直的印象，他是一个名副其实的爱国志士。
而他的地位甚至比哥哥蒙恬还要高，，位至上卿，是秦始皇的“内谋”，相当于国家事务助理。他出门与秦始皇同乘一车，叫做参乘);进宫就谋事论政于秦始皇御前，即便朝廷里文官之首的相和武官之首的将，在御前议事的时候，也不敢与蒙毅争，不仅仅因为能力，更因为蒙氏一族。所以那时在秦国，恐怕没有一个人能比得上蒙毅的地位了。
蒙毅虽然位高权重，但是从来没有乱用他的职权，当年赵高还是中车府令的时候，犯了大罪，秦始皇让蒙毅审理。蒙毅依法判赵高死罪，但秦始皇却以赵高为人机敏的原因侥恕了他。但是此后赵高却记在心中，只想有朝一日报仇，而这也为蒙毅的死埋下了伏笔。
在秦始皇巡访会稽山，前往琅琊途中大病，命蒙毅返回会稽山进行祷告，而未等蒙毅归来，秦始皇驾崩。从这里也可以看出始皇对蒙毅的信任，他是想让蒙毅代替自己回会稽山祷告，在他的心目中，当时能代替自己的人只有蒙毅。但是赵高发动了“沙丘之变”胡亥成为秦二世，此时的蒙毅本还有机会。
但是蒙毅跟他的哥哥似乎都一样有点“愚忠”，当赵高蛊惑胡亥下诏命扶苏、蒙毅自杀时，蒙毅求见胡亥想问清自己的罪名，却屡次被拒绝，一直未果，其实这时胡亥想要放了蒙恬，但是因为蒙毅得罪过赵高，他想办法说动胡亥将蒙毅也囚禁起来。蒙家世代忠于秦国，但毕竟他们还是无罪之人，现在却要遭到这样的灭顶之灾，如何说的过去?最终就这样离开人世。