前列腺癌是泌尿外科发病较多的一项疾病，发病比较隐秘，大多数患者确诊时已是中晚期。所以转移性前列腺癌预后非常差，5年生存率仅为30%左右。随着NGS技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。
针对基因检测在前列腺癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1. CSCO指南推荐前列腺癌患者应进行哪些基因检测？2.前列腺癌患者检测BRCA1/2突变有什么临床意义？3.mCRPC患者一线使用奥拉帕利联合阿比特龙疗效如何？4.前列腺癌患者检测dMMR/MSI-H有什么临床意义？5.晚期前列腺癌患者如果无法获取组织，可以进行液体活检吗？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了吉林省辽源市中心医院泌尿外科主任——金大勇教授，针对上述问题做了简要解答。
金大勇 教授
辽源市中心医院泌尿外科主任、副主任医师
吉林省健康委员会泌尿外科分会副主任委员
吉林省学会泌尿外科分会委员
吉林省医学会男科分会常委
吉林省医学会泌尿外科青年医师分会委员
吉林省医学会中西结合泌尿外科分会委员
吉林省医学会泌尿外科医师协会委员
吉林省医学会肿瘤学会泌尿外科分会委员
吉林省医促会委员
2019年度吉林省委宣传部授予吉林医德标兵
2019年度美国约翰霍普金斯大学访问学者
绘真：CSCO指南推荐前列腺癌患者应进行哪些基因检测？
金大勇教授：前列腺癌是泌尿外科发病比较多的一项疾病，前列腺癌主要是发病比较隐秘，早期前列腺癌通常是没有症状的，大多数患者确诊时就已经是中晚期。所以转移性前列腺癌预后非常差，5年生存率仅有30%左右。随着NGS技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。在mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中同源重组修复（HRR）相关基因突变率为27.9%，这类患者可以从奥拉帕利单药治疗中获益。此外，导致DNA（损伤）修复（DDR）缺陷的相关基因胚系和体系变异,均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性生物标志物。2022年CSCO指南中针对转移性/局限性前列腺癌患者，推荐进行HRR相关基因、错配修复以及其他DNA修复相关基因的检查。此外还推荐有家族遗传倾向的患者进行相关基因的胚系检测，预测其中的遗传风险。目前，国际上已公布多个前列腺癌靶向药物治疗疗效的研究数据，随着基因检测和精准治疗的发展，将会有更多的前列腺癌患者从中得到合适的靶向治疗。
绘真：前列腺癌患者检测BRCA1/2突变有什么临床意义？
金大勇教授：mCRPC中BRCA1和BRCA2基因突变的发生率分别为1.0%和8.7%。BRCA1/2基因突变患者预后很差，携带胚系BRCA1/2基因突变与更具侵袭性、更高概率的淋巴结、远端转移发生及更短的生存时间相关。另外，于2020年5月，FDA批准奥拉帕利用于经阿比特龙或恩扎卢胺治疗后患者进展且携带HRR相关基因胚系或体系突变的mCRPC。随后，2021年6月NMPA（国家药品监督管理局）批准奥拉帕利用于携带胚系或体系BRCA突变且在新型激素药物治疗后出现疾病进展的mCRPC患者。Ⅲ期临床研究PROfound结果显示，与接受新型内分泌治疗相比，奥拉帕利可显著延长BRCA1/2突变患者的无进展生存期和总生存期。值得高兴的是，奥拉帕利已经纳入2022年国家医保目录，大大降低了患者的经济负担。前列腺癌患者检测BRCA1/2突变除了可以预测PARP抑制剂的疗效，还可评估遗传风险。BRCA2基因胚系突变携带者前列腺癌患病风险比为2.5-4.6，55岁以前患者发病风险比为8-23。BRCA1胚系突变携带患者65岁及以上患者风险比为1.8-3.8。建议携带BRCA1/2致病性胚系变异的患者，早期筛查其他与BRCA1/2突变相关癌症，同时建议首先确诊的患者的直系亲属进行相同位点的基因检测来确认其是否遗传了此类突变，评估其癌症的发病风险，尽早采取预防措施，降低发病风险。
绘真：mCRPC患者一线使用奥拉帕利联合阿比特龙疗效如何？
金大勇教授：在今年ASCO-GU（美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会）年会上，多项PARP抑制剂联合新型内分泌治疗药物的III期临床研究发布了结果，HRR相关基因突变mCRPC患者迎来一线治疗的新型联合方案。一项Ⅲ期研究评估了奥拉帕利联合阿比特龙在一线mCRPC患者中的疗效以及安全性，一共纳入了796例既往未经化疗或新型内分泌治疗的mCRPC患者。公布的数据显示，与安慰剂+阿比特龙相比，无论HRR状态如何，奥拉帕利联合治疗组一线治疗mCRPC患者显著延长了所有患者的影像学无进展生存期（rPFS），中位rPFS首次超过24个月，带来了额外8.2个月的rPFS获益，为后续治疗方案的制定赢得了宝贵时间。与rPFS结果一致，总生存期（OS）也已显示出获益趋势，HRR阳性mCRPC患者使用奥拉帕利+阿比特龙的OS获益显著增长，HR为0.66，而在HRR阴性患者获益有限，HR仅为0.89。基于PROpel研究结果，奥拉帕利联合阿比特龙成为mCRPC患者一线治疗的可选靶向联合方案，也是首个PARP抑制剂全人群获益方案。
绘真：前列腺癌患者检测dMMR/MSI-H有什么临床意义？
金大勇教授：错配修复（MMR）是重要的DNA修复机制，是识别以及修复在DNA复制或重组过程中，可能产生碱基的错误插入、缺失以及错配，修复某些形式的DNA损伤的系统。错配修复（MMR）基因主要包括MSH2、MSH6等等。微卫星（MS）又称简单重复序列（SSR），在真核生物中广泛存在，是短而重复的DNA序列，由1-6个核苷酸组成，存在于内含子等非编码区，多态性分布于整个基因组，个体差异大。前列腺癌患者中错配修复缺陷（dMMR）以及微卫星高度不稳定性（MSI-H）患者比例占比2%-5%。在2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性dMMR或MSI-H型实体瘤患者。多项研究均显示dMMR/MSI-H前列腺癌患者对帕博利珠单抗有较高的敏感性。对于确诊为dMMR或MSI-H的患者，同时需要进行遗传咨询以及考虑林奇综合征的相关基因检测，进一步检测（MMR）基因胚系变异，可明确其遗传性胚系基因。其中MSH2突变携带者比其他基因突变携带者更容易发生前列腺癌的表现。因此，前列腺癌患者检查dMMR/MSI-H等基因检测，可预测免疫治疗的疗效及评估遗传风险。
绘真：晚期前列腺癌患者如果无法获取组织，可以进行液体活检吗？
金大勇教授：CSCO指南推荐，mCRPC患者在组织不可及或组织样本检测失败时,可采取血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）。ctDNA来自于肿瘤细胞剥落的片段DNA释放到血液中，液体活检通过无创获取血浆样本可以实现动态监测肿瘤变化，因此也越来越广泛地应用于临床实践中。最近在多项期刊上发表了PROfound研究关于mCRPC患者中肿瘤组织与ctDNA检测的一致性数据，与既往组织检测相比较，ctDNA检测的阳性符合率为81%，阴性符合率为92%，且两种检测方法检出的携带BRCA/ATM突变患者使用奥拉帕利的疗效和安全性是一致的。该研究证实的肿瘤组织与ctDNA检测的强一致性进一步强调了ctDNA检测的可靠性，尤其是在临床上既往行组织检测失败或无法获取组织的患者人群中。当然，液体活检水平受到多种因素的影响，包括肿瘤位置、大小和血管分布等，但为组织不可及或组织样本检测失败的患者，提供了靶向治疗的机会。