近年来，针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗取得了重大的进展，患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）明显提高。除了EGFR等常见的驱动基因之外，其他少见驱动基因如MET基因也获得了极大的关注。MET基因能够在多种肿瘤中异常激活，促进癌细胞增殖存活，是实体肿瘤潜在的治疗靶点。
针对MET基因检测在非小细胞肺癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.MET基因有哪些常见的变异类型和相应的检测方法？2.非小细胞肺癌患者MET基因变异的靶向治疗现状如何？3.非小细胞肺癌患者检出MET扩增，如何考虑后续靶向治疗？4.MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者是否可用免疫治疗？5.MET抑制剂治疗后发生耐药，如何决策下一步用药？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任医师、副教授——蔡毅教授，针对上述问题做了简要解答。
蔡毅 教授
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任医师、副教授
中国老年保健协会肿瘤风险评估与系统康复委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京癌症防治学会免疫相关不良事件管理专业委员会委员
北京乳腺病防治学会内科专业会委员
绘真：MET基因有哪些常见的变异类型和相应的检测方法？
蔡毅教授：MET基因能够在多种肿瘤中异常激活，促进癌细胞增殖存活，是实体肿瘤潜在的治疗靶点。研究发现，MET基因变异包括突变、扩增、融合及过表达等多种不同的类型。在非小细胞肺癌中，MET扩增的发生率为1%-5%左右，MET融合仅占肺癌患者的0.5%。而MET 14号外显子（MET Ex14）跳跃突变在肺腺癌中的发生率为3%-4%，在肺肉瘤样癌中发生率大概20%左右。NCCN指南推荐MET Ex14跳跃突变和MET基因扩增检测作为非小细胞肺癌常规检测项目，以指导MET抑制剂靶向治疗。值得提出的是，NGS是获得指南推荐的MET Ex14跳跃突变的检测方法，NGS检测能够实现DNA层面和RNA层面的相互补充，保证了MET Ex14跳跃突变和MET融合检测的全面性。FISH平台是MET扩增检测的金标准，但NGS技术能更加广泛地检测样本类型和变异类型，有利于肿瘤患者的选择。随着对MET基因认识的深入和检测技术的更新，MET基因不同变异的检测也在朝着精准化、全面化不断完善！
绘真：非小细胞肺癌患者MET基因变异的靶向治疗现状如何？
蔡毅教授：如今，基于药物基因组学的发展，多款MET抑制剂为MET变异的患者带来良好的生存获益。其中，走在临床研究最前列的要数MET 14号外显子跳跃突变，它占到肺癌患者的2%-3%。基于多项临床试验结果，FDA近年来批准了特泊替尼（tepotinib）和卡马替尼（capmatinib）等MET抑制剂治疗MET Ex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者。值得强调的是，国产药物赛沃替尼获得NMPA（国家药品监督管理局）批准上市，填补了国内MET-TKI的空白局面。然而，针对MET扩增的NSCLC，虽然尚未有MET抑制剂获批，但NCCN指南推荐MET高水平扩增（GCN≥10）的患者考虑MET抑制剂的治疗。MET融合在NSCLC中相对罕见，但不乏多项获益于克唑替尼治疗的成功案例，当然，后续也需要大型临床数据的支持。除了上面提到的成熟的MET抑制剂之外，卡博替尼（cabozantinib，XL-184）、伯瑞替尼（bozitinib，PLB-1001）、谷美替尼（glumetinib，SCC-244）等一系列新型靶向抑制剂也在MET变异的非小细胞肺癌患者中“初露锋芒”。因此，对于MET变异的NSCLC患者，MET抑制剂正在呈现出“多点开花”的崭新局面。
绘真：非小细胞肺癌患者检出MET扩增，如何考虑后续靶向治疗？
蔡毅教授：MET扩增变异是指MET拷贝数的异常增多。在肺癌患者中，有原发性和继发性两大类。原发性MET扩增发生在初治患者中，比例不足5%，在预后较差的肺腺癌中更为常见。继发性MET扩增则多为EGFR突变患者使用EGFR-TKI治疗后，出现的旁路获得性耐药。研究表明，MET扩增是EGFR-TKI治疗后耐药的主要因素之一，发生率为5%-30%。而在后续治疗上，TATTON和SAVANNAH研究均表明，EGFR-TKI耐药后并发MET扩增的患者，采用奥希替尼和赛沃替尼联合治疗可带来协同治疗的疗效。尤其对于一/二代EGFR-TKI耐药的患者，联合治疗客观缓解率（ORR）超出60%，中位无进展生存期（mPFS）延长9-11个月。除了EGFR-TKI之外，去年发表于ESMO OPEN的一篇文章强调了MET扩增也是ALK、RET、ROS1这些驱动基因靶向抑制剂的耐药机制，而且发生比例均在15%左右。类似于EGFR-TKI，针对双驱动基因的双重靶点抑制剂的联合治疗，依然是克服耐药的可靠方案。所以，MET扩增检测也为不同TKI治疗患者查找耐药因素和治疗提供了新的方向。
绘真：MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者是否可用免疫治疗？
蔡毅教授：目前，研究显示携带EGFR、ALK等驱动基因突变的肺癌使用免疫治疗，疗效非常有限，指南推荐基因检测也应作为免疫治疗可行性的参考指标。当然，MET基因变异也不例外。2021年ASCO会议上，报道数据显示免疫治疗对MET 14号外显子跳跃突变患者的客观缓解率仅有17%，中位无进展生存期仅1.9-3.4个月。然而，靶向治疗对MET 14号外显子跳跃患者的缓解率高达50%左右，中位PFS为8个月，表明对于MET Ex14跳跃突变的患者，免疫治疗并不能取代靶向治疗的地位。近期，LUNG CANCER杂志报道一例女性IIIB 期肺腺癌，患者在同步放化疗后接受了度伐利尤单抗巩固治疗，尽管PD-L1呈现高表达（80%），但患者很快就出现疾病进展。后续基因检测发现患者存在 MET 14 外显子跳跃突变。根据这一检测结果，患者接受了克唑替尼靶向治疗，病情得到良好缓解。所以，携带MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC患者，无论PD-L1表达量如何，免疫治疗都不应该作为首要选择，建议将靶向治疗作为一线治疗方案。
绘真：MET抑制剂治疗后发生耐药，如何决策下一步用药？
蔡毅教授：虽然有多款MET抑制剂在MET变异的NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤效果，但治疗过程中MET抑制剂的耐药不可避免，导致患者生存获益大打折扣。那么，如何查找并克服MET-TKI耐药机制，也是摆在MET变异患者面前的关键问题。近期发表在JCO Precision Oncology的一篇研究认为，继发性MET突变和获得性RET融合或EGFR突变等旁路激活，可能是新的耐药机制。因此，MET-TKI的耐药机制大体分为MET基因靶内突变和靶外获得性耐药两大类。靶外突变包括EGFR、BRAF、KRAS、RET融合等旁路机制；初步研究显示，MET-TKI与其他基因靶向药物的联合使用，可能能够更有效地阻断下游信号通路的激活，达到逆转耐药的效果。而靶内突变包括L1195Y、D1228、Y1230等MET基因二次突变；鉴于不同类型的MET-TKI药物结合位点和耐药机制并不完全相同，不同类型的MET-TKI药物之间的互换可能是解决MET-TKI耐药的有效方案。因此，患者耐药后，恰当的二次NGS基因检测，明确具体的耐药机制，将有助于选择更合适的治疗药物。