婴儿型纤维肉瘤（IFS）是一种罕见的儿童肿瘤，以单发、局限性、无痛性肿块为特征，生长迅速，但生物学行为相对惰性，预后较好。85%的婴儿型纤维肉瘤与t（12；15）（p13；q25）染色体易位相关（导致ETV6-NTRK3基因融合），为靶向治疗提供靶点。本文报道1例携带ETV6-NTRK3基因融合伴左下肢肿块的IFS新生儿患者，接受标准剂量的拉罗替尼治疗，肿块明显缩小，无不良反应。该病例为拉罗替尼治疗IFS患者提供了参考。
背 景
婴儿型纤维肉瘤（IFS）是起源于纤维组织中纤维母细胞的一种恶性肿瘤，是1岁以下儿童最常见的软组织恶性肿瘤，40%的患者在出生时发现。IFS无标准治疗，推荐手术切除联合化疗。最近的研究表明，超过85%的IFS患儿表现为t（12，15）（p13；q25）染色体易位。这种易位导致ETV6-NTRK3基因融合，促使肿瘤的发生和发展。近年来，拉罗替尼在治疗IFS方面显示出良好的疗效和安全性，但很少应用在新生儿中。本文报道1例使用拉罗替尼治疗IFS新生儿患者。
病 例
患儿，男，胎龄39周零4 天，出生时发现左大腿肿胀，活动受限，由浙江大学医学院附属儿童医院收治。体格检查发现左下肢肿胀，周长为29 cm（图1A），局部皮温升高，活动受限，而右下肢周长为20 cm，活动正常。磁共振成像（MRI）及增强CT扫描显示大腿软组织肿块，大小约8.25 cm×8.72 cm×7.86 cm，可能伴有出血（图2A，B）。随后，患者在全身麻醉下对左侧大腿肿块进行了超声引导下细针穿刺活检，组织病理学（图3）提示梭形细胞软组织肿瘤。单克隆抗体免疫组织化学染色显示Desmin（弱阳性）、CD34（部分阳性）、EMA（局灶阳性）、Pan-Trk（弱阳性）、Vimentin（阳性）、INI1（阳性）、BRG1（阳性）、CD56（部分阳性）、MyoD1（阴性）、CD99（阳性）、CK（AE1/AE3）（局灶阳性）、Myogenin（阴性）、Ki-67（约30%阳性）、SMA（阳性）（图4）。荧光原位杂交（FISH）显示ETV6基因断裂（图5）。高通量测序技术显示ETV6-NTRK3重排，提示可能对拉罗替尼、恩曲替尼、克唑替尼敏感。最终诊断为婴儿型纤维肉瘤。患者在20日龄开始口服拉罗替尼（体重3.64 kg，100 mg/m²，每日2次）。治疗10天后，左大腿周长减小至24.5 cm（图1B）。1个月后随访，周长进一步缩小至20 cm（图1C）， B超显示肿块大小为 6.0 cm×5.0 cm×3.0 cm。
图1 左下肢肿块变化（A）治疗前；（B）10天后；（C）一个月后。
图2 影像学图像。
图3 病理学图像。
图4 免疫组织化学染色图像。
图5 荧光原位杂交（FISH）（单独的红色和绿色信号显示ETV6断裂）。
已对患者随访4个月，肿瘤明显缩小。但其仍然包裹在股骨周围，与周围肌肉的边界不清（图2C，D）。拉罗替尼治疗的有效性和肿瘤的复杂性质导致目前放弃手术治疗方案，维持药物治疗直至肿瘤消失。当治疗过程中患者出现拉罗替尼耐药时，再考虑手术治疗。
讨 论
IFS是一种罕见的肿瘤，常表现为单发的局部无痛性肿块，生长迅速，最常见于四肢和躯干，较少见于口腔、头颈部、结肠、空肠、眶周、腹部和其他部位。本文患者肿块位于左下肢，与既往文献报道一致。
IFS需与纤维瘤病、血管内皮瘤、横纹肌肉瘤、淋巴管瘤、神经母细胞瘤等区分，但仅靠影像学检查难以鉴别。对病灶穿刺活检及组织病理学检查，镜下见梭形细胞呈鱼骨样排列，核分裂象高，局灶性坏死。免疫组织化学示Vimentin弥漫阳性表达，Desmin、CD34和MyoD1表达极少或几乎不表达。组织FISH检测证实存在ETV6断裂，高通量测序技术检测显示ETV6- NTRK3基因融合。上述检测结果证实了IFS的诊断。然而，值得注意的是，ETV6-NTRK3基因融合并不是IFS完全特异性标志物，因为该基因融合也在先天性中胚层肾瘤、涎腺分泌性癌、分泌性乳腺癌、甲状腺癌、胶质瘤和一些血液系统疾病患者中被报道。
目前IFS的一线治疗包括化疗和手术。然而，化疗可引起骨髓抑制，烷化剂可引起肾脏和性腺损伤，而蒽环类药物可导致心脏毒性。此外，新生儿在化疗药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面存在独特差异性，使化疗药物的使用变得复杂。IFS肿瘤与邻近的血管、神经或骨关系密切，如果试图完整切除，则存在较高的致残风险。考虑到这些因素，对1例携带ETV6-NTRK3基因融合的新生儿进行了靶向治疗。该驱动基因融合具有持续酪氨酸激酶活性的融合蛋白表达，作为驱动因子在下游信号转导、致癌转化和肿瘤生长中发挥作用。拉罗替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断改变融合蛋白发挥作用，用于携带NTRK基因融合的实体瘤患者。研究表明，接受拉罗替尼治疗的携带NTRK基因融合的实体瘤儿童患者的总缓解率为94%。越来越多的证据也支持与拉罗替尼相关的临床获益。然而，由于现有报告中可能存在发表偏倚，因此应谨慎行事。本文患儿于20日龄开始接受标准剂量拉罗替尼（100 mg/m²，每日2次）治疗，治疗1个月后，肿瘤大小由8.25 cm×8.72 cm×7.86 cm缩小至6.0 cm×5.0 cm×3.0 cm。在治疗的第4个月，肿瘤的大小明显缩小，但由于肿瘤与周围肌肉组织分界不清，无法获得准确的测量值。综上所述，拉罗替尼在该患者中显示出良好的治疗效果，为其在IFS新生儿患者中的应用提供了进一步的证据。
拉罗替尼在儿童患者中已被证明具有耐受性，大多数患者发生了1级或2级不良事件。最常见的不良反应包括丙氨酸转氨酶水平升高、白细胞减少、中性粒细胞减少、呕吐和其他不良事件，如贫血、便秘、低白蛋白血症、咳嗽和体重增加。本文患者到目前为止，随访未观察到不良反应。然而，因患者对拉罗替尼的使用时间相对较短，故其对儿童生长发育的长期影响尚未明确。
在PubMed、Web of Science和Embase数据库中使用关键词“婴儿型纤维肉瘤”和“拉罗替尼”进行文献检索，发现本文病例是自Caldwell KJ报告以来第二例使用拉罗替尼治疗新生儿IFS的报道。然而，与Caldwell KJ的病例不同，本文患者使用拉罗替尼以标准剂量，而不是从较低剂量（1mg /kg，每日2次）开始治疗，然后逐渐增加到标准剂量。本文患者1个月后未观察到可见的畸形，而Caldwell KJ报告的患者在6个周期后仍然有可见的小畸形。目前尚不清楚拉罗替尼剂量的潜在差异是否与肿瘤大小以外的其他因素有关。本文提示了标准剂量的拉罗替尼对IFS新生儿患者是安全的。
一些文献报道了对拉罗替尼耐药的问题。由于本文患者的随访时间相对较短，目前尚不清楚耐药情况。需要更长的随访期才能了解患者更多情况，这凸显了本文病例的局限性。
病理诊断是诊断IFS的金标准，使用基因检测技术发现ETV6-NTRK3基因融合有助于明确诊断。本文提示标准剂量拉罗替尼治疗IFS新生儿患者是安全的。
参考文献：Wang D, Zhang F, Feng W, Pan J and Yuan T (2023) Larotrectinib treatment for infantile fibrosarcoma in newborns: a case report and literature review. Front. Oncol. 13:1206833. doi: 10.3389/fonc.2023.1206833