本文报道了1例84岁女性子宫内膜癌（EC）患者，使用来曲唑单药治疗获得长期生存的病例。患者EC复发后，检测到左侧乳房有1个2cm病灶，随后接受紫杉醇联合卡铂方案治疗EC复发，来曲唑内分泌治疗乳腺病灶。2个周期后因病情恶化停止化疗，但来曲唑治疗仍在继续。内分泌治疗4个月后，在乳腺病灶，阴道残端和主动脉旁的淋巴结中观察到部分缓解。在接受了7年来曲唑单药治疗后，患者未出现乳腺癌病情加重或EC复发。全外显子组测序（WES）发现可作为治疗靶点的基因突变，如CTNNB1 (p.S37F)、PIK3R1 (p.M582Is_10)和TP53(c.375 + 5G>T)等。根据这些数据推断来曲唑阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，长期抑制肿瘤生长。本研究结果显示，即使是难治性复发性EC老年患者，也有可能获得长期生存。
背 景
子宫内膜癌(EC)是女性常见的妇科恶性肿瘤，在全球老年女性中的发病率呈上升趋势。2020年，全球估计报告了42万例EC新发和9.7万例死亡病例。包括日本在内的一些国家，EC的风险随着时间的推移和代际关系的变化而增加。肥胖和高龄目前被认为是EC发生的主要危险因素。肥胖是主要危险因素，也是第一世界国家发病率迅速上升的主要原因。年龄越大，子宫肌层浸润越深，肿瘤分级越高，分期越晚，复发率越高。
复发性EC的预后较差，盆腔内复发的总生存率降至55%，盆腔外复发的总生存率降至17%。晚期及复发性EC老年患者的治疗方案包括化疗、内分泌治疗、放疗及联合治疗。然而，平衡老年患者的合并症与治疗耐受性仍然是肿瘤科医师面临的挑战。本文展示了1例84岁复发性EC老年患者，其复发EC后并发乳腺癌，使用基于来曲唑的内分泌治疗7年，获得部分缓解，并实现长期生存。随后，对患者子宫肿瘤样本进行了全外显子组测序（WES），以了解来曲唑对EC疗效的机制。本病例报告概述了复发性EC的成功治疗，并揭示了基因检测重要性，表明即使在复发EC的老年患者中，也有可能实现长期无病生存。
病 例
1名84岁女性因子宫异常出血被转诊到日本岛根大学附属医院妇产科，患者既往病史为糖尿病、高血压、高脂血症和阿尔茨海默症。体重为50.5kg，BMI为24.3（轻度肥胖）。既往被诊断为子宫内膜组织学异常，疑似子宫内膜癌。子宫内膜活检显示子宫内膜样癌G3级，盆腔磁共振成像显示子宫内有1个67mm占位性病变（图1）。
图1 盆腔的磁共振成像。T2加权成像显示子宫内膜肿块增厚（50×73×43mm）。
患者接受了经腹全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。因患者年龄较大，未进行淋巴结清扫术。病理学检查结果为子宫内膜样癌G3级，FIGO分期为3A，TMN分期为pT3apNxpMx (肌层浸润100%) (图2a、b)。免疫组化显示雌激素受体(ER)阳性率为90%，孕激素受体(PgR) 阳性率为80%。p53异常过表达，提示TP53突变（图S1）。
图2（a）手术结果显示子宫肿瘤体积较大。（b）病理诊断：子宫内膜样癌G3级。
图S1 子宫肿瘤的病理检查图像。(A)雌激素受体阳性(B)孕激素受体阳性(C) p53着色完全缺失
术后2个月，患者出现少量阴道出血，怀疑复发。在阴道残端观察到1个小肿瘤。进行肿瘤活检，病理诊断为子宫内膜癌G3级。正电子发射断层扫描（PET-CT）显示阴道残端有转移区域（图3a），盆腔和主动脉旁淋巴结有转移区域（图3b）。
图3 PET-CT扫描显示 （a） 阴道残端病灶 （b）主动脉旁淋巴结复发病灶。
同时，在患者左侧乳房A区检测到氟脱氧葡萄糖高摄取(图4a)。但未发现淋巴结和远处器官转移。乳腺x线筛查的内外斜位图显示，内外斜位(MLO)的U区和头尾位(CC)的I区结构紊乱(图4b)。
图4 (a)正电子发射断层扫描显示左侧乳房A区2 cm肿块病灶内有氟脱氧葡萄糖高摄取。(b)乳房x线摄影显示MLO的U区和头尾位的I区结构紊乱。
随后进行了肿瘤活检，结果显示肿瘤细胞不规则地弥散在致密的纤维化间质中。免疫组织化学染色ER、PgR、人表皮生长因子受体2 (HER2)、e -钙黏蛋白呈阳性（图S2）。形态学、免疫组化结果和临床病史支持Ⅰ期浸润性导管癌的诊断。患者因高龄和EC复发，未行乳腺癌手术。患者的乳腺癌医生没有选择抗HER2治疗。患者接受了治疗复发性EC的紫杉醇+卡铂化疗和乳腺癌的来曲唑内分泌治疗。不幸的是，经过2个周期的化疗后，患者出现了发热、腹泻和疲劳。血液检查白细胞(WBC) 1432个/µL，中性粒细胞< 500/µL, c反应蛋白(CRP) > 30，中性粒细胞减少伴发热。随后，患者因病情恶化而停止化疗。尽管如此，内分泌治疗仍在继续。来曲唑单药治疗4个月后，患者不仅乳房病灶消退，而且阴道残端、盆腔和主动脉旁淋巴结的病灶均有消退（图5 a、b）。患者在单独使用内分泌治疗的情况下，已7年未出现乳腺癌病情加重或复发性EC。
图S2 乳腺癌的病理图像。
图5 计算机断层扫描显示(a)阴道残端和(b)主动脉旁淋巴结的复发病灶减少。
基于来曲唑（推荐用于乳腺癌）对复发性EC患者的疗效，研究人员假设EC患者病灶中存在独特的基因谱。为了验证这一假设，使用子宫肿瘤手术标本进行WES（全外显子组测序），突变检出率为10.7（超突变），微卫星不稳定性稳定。在肿瘤组织中检测到CTNNB1(p.S37F)、PIK3R1(p.M582Is_10)和TP53 c.375 + 5G>T(10.3%)等可作为治疗靶点的基因突变（表1）。变异位点和等位基因突变丰度见表1。这些变异被认为具有不确定的意义（不是致病性）。此外，未观察到癌基因或抑癌基因的拷贝数变异(图6)。
表 1 子宫肿瘤组织中显示可靶向的变异。
图6. 患者子宫肿瘤组织的拷贝数图。
讨 论
EC是发达国家中最常见的盆腔妇科肿瘤，其发病率呈上升趋势。根据已发表的不同研究报道，平均诊断年龄为63岁，8~14%的EC患者为老年人。此外，由于老年女性的肿瘤细胞更具侵袭性，临床病理特征较差，疾病分期较晚，因此老年女性比年轻患者更有可能死于该疾病。20%的晚期患者会出现复发，其预后较差，治疗选择有限。
在本病例中，由于发热性中性粒细胞减少症恶化，患者无法继续接受复发性EC的化疗。然而，芳香化酶抑制剂(来曲唑,用于乳腺癌)对复发性EC患者具有显著的疗效，并在孕激素受体(PR)状态下肿瘤缩小且获得了长期生存。随后的全外显子测序分析发现了与EC复发相关的基因突变，如CTNNB1 (p.S37F)、PIK3R1 (p.M582Is_10)和TP53 c.375 + 5G>T。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT是参与肿瘤发生发展的重要细胞信号通路。由影响不同信号级联的多种变异引起的PI3K通路失调，在肿瘤细胞中常见。这些变异包括基因扩增、突变和基因表达变化。在不同的癌症中，PI3K通路发生了不同的变化。PIK3R1突变在乳腺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤患者中已有报道。PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的过度激活被认为与ECs的发病机制有关。EC是激素依赖性肿瘤，一般与雌激素受体（ER）有关，雌激素通过与核受体ERα和ERβ结合，激活细胞内的多个信号途径来发挥其致癌作用。因此，联合应用PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂和破坏ER信号传导的药物，可以实现协同抗肿瘤作用。1项研究评估了来曲唑与RAD001（依维莫司）联合治疗2种乳腺癌细胞模型（MCF7和T47D）的效果，发现雌激素诱导的细胞增殖在很大程度上依赖于mTOR信号通路的激活。此外，在芳香化酶表达的细胞系中，RAD001联合来曲唑的应用对芳香化酶介导的雌激素诱导的细胞增殖比单独使用任何一种药物具有更深远的影响。另一项关于依维莫司联合来曲唑治疗复发性EC患者的Ⅱ期试验报道，临床获益率高达40%，缓解率为32%，完全缓解率为20%。依维莫司联合来曲唑治疗可显著改善乳腺癌患者的无进展生存期。
在本文病例中，患者EC的发生被怀疑与mTOR通路的突变有关。因此使用来曲唑进行治疗。在撰写本报告时，患者的EC病变仍继续缩小。目前，已明确的是对ER信号传导和PI3K / AKT / mTOR信号通路的双重抑制，可达到抗肿瘤的效果。本文病例展现了来曲唑单药有效治疗复发性EC患者。来曲唑的毒性特征良好。因此，来曲唑可作为复发性EC患者基于基因分子谱的个体化用药选择。此外，PIK3CA突变状态可作为分子标志物指导晚期EC患者使用来曲唑的临床决策。因此，多基因组合检测可使老年患者获益，获得有效且安全的治疗。
在本病例中，来曲唑被用于抑制复发性EC患者的肿瘤生长，并在未使用细胞毒性抗癌药物的情况下延长了患者的无病生存期超过7年。这表明来曲唑不仅对乳腺癌患者具有治疗作用，并且可以抑制EC患者的转移灶分子生物学发病机制。肿瘤基因检测显示位于AKT/PI3K通路的肿瘤抑制基因CTNNB1和PIK3R1发生突变。研究表明，PIK3R1基因突变导致其功能缺失时，AKT/PI3K通路会出现逆转现象，进一步增强肿瘤细胞的增殖、生长和侵袭能力。使用mTOR抑制剂(如西罗莫司)阻断mTOR通路抑制肿瘤生长。此外，AKT/PI3K通路与ER通路相关，而来曲唑作为雌激素受体拮抗剂，在抑制肿瘤生长中发挥重要作用。综上所述，推断本病例患者，其肿瘤生长的长期抑制可能是通过阻断AKT/PI3K通路实现的。此外，由于肥胖引起的无拮抗雌激素诱发的EC使用抗雌激素疗法(如醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和芳香化酶抑制剂等)可能对肿瘤产生疗效。尽管常规化疗难以控制复发部位，但来曲唑单药治疗可有效抑制复发性EC老年患者的肿瘤生长，提供长期生存的可能。然而，在考虑治疗方案时，需通过多基因检测确认肿瘤细胞生物学特征尤为重要。
参考文献：Ishikawa M, Nakayama K, Razia S, et al. The Case of an Endometrial Cancer Patient with Breast Cancer Who Has Achieved Long-Term Survival via Letrozole Monotherapy. Current Issues in Molecular Biology. 2023 Apr;45(4):2908-2916. DOI: 10.3390/cimb45040190. PMID: 37185714; PMCID: PMC10136412.