脑膜瘤（Meningiomas）是最常见的颅内肿瘤，大多数病例可以通过手术切除和/或辅助放疗成功治疗。然而，约20%的患者表现出肿瘤复发或疾病进展的侵袭性临床过程，导致发病率和死亡率显著增加。尽管在过去的几年中对复发性脑膜瘤的不同细胞毒药物进行了多项研究，但迄今为止报道的疗效和临床益处的证据有限。新的分子变异与脑膜瘤特定的临床病理表型、分级、位置和预后相关。SMO、AKT和PIK3CA突变是前颅底脑膜瘤的典型突变，而KLF4突变在分泌性组织学中具有特异性，BAP1变异在进展性横纹肌样脑膜瘤中常见。TERT、DMD和BAP1变异与不良预后相关。此外，一些可用药基因突变（包括SMO、AKT1和PIK3CA突变）可调节脑膜瘤的生长，目前正在临床试验中进行研究。免疫微环境中PD-L1表达为研究进展性脑膜瘤的免疫治疗提供了依据。
根据CBTRUS 2021年报告，2014-2018年年龄调整后的脑膜瘤年发病率为9.12/10万人，脑膜瘤的发病率随着年龄的增长而增加，主要流行于66岁以后。脑膜瘤包括一系列异质性疾病，其肿瘤生物学和临床结果具有显著差异，从观察到且不需要治疗的小和无症状的偶发脑膜瘤到导致癫痫发作或需要手术和/或放疗的神经功能缺损的大和有症状的脑膜瘤。大多数脑膜瘤是1级肿瘤(94.6%)，其中全切除可根治，具有良好的长期控制率。然而，一些随访5-10年的临床系列报告显示，在初次治疗后数十年仍有可能发生晚期脑膜瘤复发。2级和3级脑膜瘤分别占4.2%和1.2%，早期和多次复发需要多模式治疗，包括重复手术和/或放疗，以及在特定病例中进行化疗或临床试验疗法。一般来说，当手术和/或放疗已用尽时，全身治疗是2级或3级脑膜瘤最后的治疗机会，但疗效一般。
本综述讨论了基因组学和表观基因组学特征作为预后预测相关生物标志物的新兴作用，以及颅内脑膜瘤全身治疗的进展。
表1
分子特征及其与组织学和分级的相关性
2021年WHO分类确定了15种不同的脑膜瘤亚型。在对脑膜瘤进行组织学诊断时，可能会出现一些诊断困难，例如，不同的组织学亚型可能在同一个肿瘤样本中同时发生，这为诊断和预后评估带来了挑战。1级脑膜瘤包括9种组织学亚型：脑膜上皮和成纤维细胞亚型非常常见，而其他亚型如富含化生或淋巴浆细胞的脑膜瘤则非常罕见。2级脑膜瘤包括3种组织学亚型，特征为增殖增加、核多形性、肿瘤坏死、脑侵袭和复发风险增加。3级脑膜瘤包括3种组织学亚型，即乳头状、横纹肌样和间变性，表现为高侵袭性行为和较差的临床病程。
在诊断评估中加入一些新的分子变异可能有助于识别需要密切监测和/或更积极治疗的复发风险较高患者。据报道，间变性/恶性脑膜瘤的拷贝数变异和核型异常发生率较高，而1级脑膜瘤的拷贝数变异发生率较低，但有一小部分存在复杂的基因重排。
脑膜瘤最常见的变异是22号染色体上神经纤维蛋白2(NF2)基因缺失，可在>50%的散发性脑膜瘤中发现。肿瘤抑制基因NF2编码蛋白merlin（或神经鞘蛋白），与家族综合征神经纤维瘤病2中神经鞘瘤和脑膜瘤的发病相关。NF2失活主要是由于chr22q和其他等位基因NF2突变的缺失、有丝分裂重组、或单外显子或多外显子缺失，导致染色体不稳定，以一种仍知之甚少的方式驱动脑膜瘤发生。Merlin负向作用于Hippo、Patched、Notch等多个信号通路，负向调控哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)，但正向影响mTORC2的激酶活性。
TRAF7参与NF2阴性脑膜瘤生长，其是一种E3泛素连接酶，与MEKK3/MAP3K3（丝裂原活化蛋白激酶激酶3）相互作用并调节细胞凋亡。在高达25%的1级和2级脑膜瘤中检测到TRAF7突变。在高达50%的1级NF2阴性脑膜瘤中，KLF4可与TRAF7共突变。Brastianos等人通过下一代测序（NGS）发现，NF2阴性脑膜瘤中可能存在其他基因变异，研究显示，在8%患者中发现KDM5C、KDM6A和SMARCB1突变；另外有6例患者出现PI3K-AKT-mTOR通路突变，其中5例为AKT1突变，1例为MTOR突变(p.Glu17Lys)。另一项针对300例1级和2级脑膜瘤的研究发现，13%的患者AKT1 p.l gl17lys突变，并显示PI3K-AKT-mTOR通路激活的免疫组化证据。此外，在NF2和AKT1未发生变异的脑膜瘤中，有1-5%存在SMO基因突变，该基因是Hedgehog 信号通路的成员。SMO与融合同源物抑制子(SUFU)相互作用，导致锌指蛋白GLI1 (GLI1)核转位，激活参与细胞增殖和血管生成的靶基因。值得注意的是，PIK3CA突变脑膜瘤一般不发生NF2、AKT1和SMO突变，倾向于发生TRAF7突变。
最后，在没有上述任何突变的情况下，约6%的脑膜瘤可能发现POLR2A体系突变。通常，POLR2A与脑膜上皮组织、鞍结节脑膜瘤位置相关，并且只存在于1级脑膜瘤。事实上，上文列出的大多数基因变异仅在1级脑膜瘤中发现。而NF2突变是2级脑膜瘤的主要分子特征，其次是TRAF7或PI3K突变(9%)，此外有16%不携带任何突变。
另一个重要的发现是TERT突变在脑膜瘤发展中具有不同作用。特别是，不存在TERT启动子突变是原发2级脑膜瘤的主要特征，与之相反，1级复发为2级的脑膜瘤可出现TERT启动子突变。NF2变异也是3级脑膜瘤的主要特征。Vaubel等人研究了横纹肌样脑膜瘤（WHO 3级）的分子特征，发现存在横纹肌样表型而无其他恶性肿瘤特征，如高核分裂计数和坏死，这似乎可以定义与1级脑膜瘤相似的临床过程。此外，在横纹肌样脑膜瘤中发现BAP1失活可以区分侵袭性和侵袭性较低的横纹肌样脑膜瘤，其中BAP1蛋白表达的缺失表明肿瘤早期复发。一项大型、多机构高级别/进展性脑膜瘤队列的基因组调查显示，至少有三种不同的模式：一、最常见的亚型是NF2-突变（NF2相关模式），这种亚型经常伴有CDKN2A/B变异，可能适合靶向治疗；NF2突变通路与BAP1/PBRM1变异（横纹肌/乳头状组织学）或颅底疾病（NF2除外）部分相关；三、最后，NF2状态未知组常发生TERTp和TP53突变。
分子特征与脑膜瘤位置的相关性
脑膜瘤的组织学亚型与其位置之间的联系可以用胚胎的原因来解释，颅底的脑膜起源于中胚层，而凸面的脑膜则起源于神经嵴。因此，脑膜上皮性脑膜瘤优先发生于颅底，而纤维母细胞性脑膜瘤主要发生于凸面。分级与脑膜瘤的位置有关，2级和3级脑膜瘤通常位于凸部或矢状旁区域，而1级脑膜瘤主要位于颅底。
AKT1 p.Glu17Lys突变脑膜瘤多发生在颅底或基底区，SMO突变脑膜瘤多发生在颅底内侧前区，PIK3CA突变脑膜瘤优先发生在颅底，POLR2A突变脑膜瘤主要发生在鞍结节区。SMARCE1功能缺失突变的存在与脊髓和脑膜瘤的透明细胞组织学密切相关。在Jungwirth等人的系列研究中，大多数脑室脑膜瘤(44%)携带NF2突变，而在非NF2突变的脑室脑膜瘤中，缺乏TRAF7、AKT1、SMO、KLF4、PIK3CA和TERT基因变异，因此提示在非NF2脑室脑膜瘤发病机制中可能存在替代基因变异。事实上，已经发现了APC、GABRA6、GSE1、KDR突变和两个不同于以往报道的SMO错义突变。值得注意的是，所有WHO分级为2级的脑室脑膜瘤(n=3)都含有SMARCB1和SMARCA4突变。
在一小部分患者中，脑膜瘤表现为多发性和空间异质性。多发性脑膜瘤可能与家族综合征相关，如神经纤维瘤病2型(NF2)和胚系NF2和SMARCB1突变患者的家族性脑膜瘤病。然而，Juratli等人报道了一系列17例多发性脑膜瘤中NF2突变的频率明显较低。除2例外，所有患者均携带TRAF7、AKT1、SMO或PIK3CA突变。特别是，最常见的驱动基因突变是TRAF (n=5)，PIK3CA、H1047R、E545G(n=3)，AKT1 E17K(n=3)，NF2(n=2)，SMO L412F(n=1)和NF1(n=1)，只有1例患者没有任何驱动基因突变。值得注意的是，在同一患者的不同肿瘤中未检测到相同的突变，这表明多发性脑膜瘤的独特分子驱动和独立起源。
分子特征与脑膜瘤预后的相关性
在一项252例脑膜瘤的回顾性研究中，无论组织学分级如何，TERT启动子突变与更短的无进展生存期相关，其中TERT启动子突变患者的生存期为10.1个月，而无TERT启动子突变患者的生存期为179个月。其他研究表明，无论WHO分级如何，TERT突变都对预后有不良影响，提示TERT突变脑膜瘤应谨慎随访，或积极治疗，并将TERT分析纳入常规诊断评估。此外，肌营养不良蛋白编码和肌营养不良相关基因(DMD)的功能丧失已被认为是TERT突变脑膜瘤的另一个不良预后因素。与未发生SMO和AKT1突变的脑膜瘤相比， SMO和AKT-1突变的脑膜瘤复发率更高。此外，AKT1 p.Glu17Lys突变可缩短肿瘤复发的时间。相反，一项针对3031份脑膜瘤样本（来自514例患者）的更大研究表明，TRAF7、AKT1和/或KLF4突变与较低的进展风险显著相关。
潜在的治疗靶点——致癌驱动信号变异
不同的生长因子受体和激酶可促进脑膜瘤的生长，包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板源性生长因子β (PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和胰岛素样生长因子受体(IGFR)。PDGFR、EGFR和VEGFR可能对RAS-RAF-MEK-MAPK或FAK-PI3K-AKT通路具有双重活性，从而在脑膜瘤中产生有利于生长的信号。此外，AKT激活后，细胞内有一条信号通路作用于mTORC1和2，调节DNA复制。其他在脑膜瘤中被激活的信号通路包括磷脂酶A2-花生四烯酸-环加氧酶通路、磷脂酶Cγ1(PLCγ1)-蛋白激酶C通路(PKC)和转化生长因子-β(TGFβ)-SMAD信号通路，这些通路都是脑膜瘤生长的抑制机制，因此可能是潜在的治疗靶点。
免疫治疗——PD-L1表达
程序性死亡配体1(PD-L1)的表达与脑膜瘤的分级相关，在40%的1级脑膜瘤、60%的2级脑膜瘤和77-88%的3级脑膜瘤中检测到PD-L1蛋白。Karimi等人报道PD-L1蛋白表达在肿瘤和微环境的免疫细胞中具有斑片状模式，以及血管周围和坏死周围、膜和细胞质的免疫反应性。此外，PD-L1表达仅限于一小部分细胞亚群（中位< 1%的细胞，范围0-20%的细胞），且与较高的早期复发风险相关，而与分级、切除范围和肿瘤直径无关。一些研究结果支持了脑膜瘤体系基因变异可能影响PD-L1或其他免疫检查点蛋白表达的假设。例如，与野生型颅底脑膜瘤相比，TRAF7突变的脑膜瘤中PD-L1表达增加，PI3K-AKT-mTOR通路或SMO突变的2级和3级脑膜瘤中CTLA4+/CD3+淋巴细胞数量增加。此外，40%的NF2突变脑膜瘤在周围微环境中表达PD-L1，这表明免疫检查点抑制剂在手术和/或放疗失败后的进行性/难治性脑膜瘤中的治疗作用值得研究。
进展性/复发性脑膜瘤的全身治疗
对于进展性/复发性脑膜瘤患者，手术和/或放疗不再可行，且其PFS有限，1级肿瘤的6个月PFS率为29%，2级和3级肿瘤的6个月PFS率为26%。到目前为止，还没有关于护理标准的证据，建议在疾病进展的情况下加入临床试验。表2总结了不同的细胞毒性化学疗法和靶向药物在脑膜瘤全身治疗中的研究，这些研究结果显示在疾病控制和生存方面效果均不佳。
表2
由于脑膜瘤是高度血管化的，因此抗VEGF药物已得到广泛研究。研究最多的是贝伐珠单抗，其在PFS方面显示出一些益处（中位PFS为16.8个月，范围：6.5-22个月；6个月PFS率为73%，范围：44%-93%），在高级别和/或多发和/或辐射诱发脑膜瘤患者中疗效尤其显著。研究者也进行了贝伐单抗与其他药物联合的相关研究。Shih等人评估了贝伐珠单抗和mTORC1抑制剂依维莫司的活性，结果显示15例(88%)患者获得了疾病稳定(SD)，其中6名患者的SD持续时间超过12个月。中位PFS为22个月(95%CI：4.5-26.8)， 2级和3级脑膜瘤患者的PFS长于1级脑膜瘤患者（分别为22.0个月和17.5个月）。
在侵袭性复发性脑膜瘤(CEVOREM) 2期试验中，20例进展性脑膜瘤患者使用依维莫司联合长效奥曲肽（Octreotide LAR）的6个月PFS率为55%（95%CI：31.3%-73.5%），6个月和12个月的OS率分别为90%（95%CI：65.6%-97.4%）和75%（95%CI：50.0%-88.7%）。78%的患者获得了影像学应答（减少>50%），肿瘤生长中位率从纳入前3个月的16.6%下降到治疗后3个月后的0.02%和6个月的0.48%。
在精准医疗时代，研究者可以根据特定的基因突变选择合适的治疗方法。Alliance/NCI A071401研究启动了一项脑膜瘤2期试验，该试验根据组织中发现的突变进行靶向治疗。在该试验中许多靶向药物正在研究中，包括用于SMO突变肿瘤的SMO抑制剂Vismodegib、用于AKT/PIK3CA突变肿瘤的AKT抑制剂Capivasertib(AZD5363)、用于NF2或CDK突变肿瘤的CDK抑制剂Abemaciclib、以及用于SMO/PTCH1突变和NF2突变脑膜瘤的FAK抑制剂GSK2256098。FAK抑制剂组已招募37名患者参加试验（12名1级脑膜瘤，25名2级、3级脑膜瘤）。大多数患者在开始使用FAK抑制剂之前接受过放疗（75.7%）和化疗（40.5%）。1名患者有部分反应，24名患者对治疗的最佳反应为SD。在1级脑膜瘤中，6个月的PFS率为83%（10/12名患者；95%CI：52-98%）。在2级和3级脑膜瘤中，6个月的PFS率为33%（8/24名患者；95%CI：16-55%）。该研究达到了1级、2级和3级队列的6个月PFS终点，患者对药物具有良好的耐受性。然而，所有靶向治疗的一个主要问题是由于肿瘤异质性而产生的耐药性。恶性脑膜瘤在原发和复发中表现出显著的分子异质性。
高级别脑膜瘤可能存在免疫抑制的微环境。一些研究报道高级别脑膜瘤亚群具有高肿瘤体系突变负荷，这可能是免疫检查点抑制剂反应的易感因素。Brastianos等人设计了一项2期试验，评估帕博利珠单抗在26例复发高级别脑膜瘤患者（23例2级，3例3级肿瘤）中的疗效。该研究达到了主要终点，6个月的PFS率为48%(90%CI：31-66)，中位PFS为7.6个月(90%CI：3.4-12.9个月)，中位OS为20.2个月(90%CI：14.8-25.8个月)。18例患者以SD为最佳影像学反应，而根据RANO标准，没有患者有完全或部分反应。PD-L1在经治组织中的表达与预后无关。值得注意的是，该试验招募了7名转移性颅外脑膜瘤患者，其中4名患者实现了6个月的PFS，1名患者的PFS持续了近20个月。虽然试验达到了主要终点，但这些结果还需进一步的研究来确定哪些脑膜瘤亚型或肿瘤微环境模式与免疫检查点抑制剂的疗效相关。相反，在一项2期试验中，20例脑膜瘤患者使用抗PD-1纳武利尤单抗进行治疗，尽管部分患者获益（1例患者获得部分缓解），但未能改善6个月的PFS(42.4%，95%CI：22.8- 60.7)。
新型靶向药物正在临床试验中进行研究，包括单独使用MEK抑制剂Selumetinib（NCT03095248）或联合Pi3Kα抑制剂Alpelisib（NCT03631953）、VEGF抑制剂Apatinib（NCT04501705）、CDK-p16-Rb抑制剂ribociclib（NCT02933736）、免疫检查点抑制剂例如单独使用纳武利尤单抗或联合伊匹木单抗(NCT02648997) 或联合立体定向放射治疗(NCT03604978)或联合Sintilimab (NCT04728568)（表3）。
表3
尽管在过去的几年中对复发性脑膜瘤的不同细胞毒药物进行了多项研究，但迄今为止报道的疗效和临床益处的证据有限。自2013年以来，脑膜瘤生物学和基因组领域的一场基因组革命正在进行中，其中驱动侵袭性的分子变异的识别被转化为更可靠的临床前模型，从而将结果快速转化为临床试验。研究者正在将这些关键的分子变异用于完善脑膜瘤的组织学和分子分类，并可对预后不同的患者进行分层和定制个体化治疗方案。
参考文献：
Pellerino A, Bruno F, Palmiero R, Pronello E, Bertero L, Soffietti R, Rudà R. Clinical Significance of Molecular Alterations and Systemic Therapy for Meningiomas: Where Do We Stand? Cancers (Basel). 2022 Apr 30;14(9):2256. doi: 10.3390/cancers14092256. PMID: 35565385; PMCID: PMC9100910.