胶质细胞起源的肿瘤称为胶质瘤，占原发性脑肿瘤的 30% 和所有恶性脑肿瘤的 80% ， WHO将胶质瘤分类为低级别（I级和II级）和高级别（III级和IV级），代表类型包括毛细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤 (GBM)。
图1、2016年WHO中枢神经肿瘤分类II-III级胶质瘤[1]
胶质母细胞瘤
其中GBM最具侵袭性，可迅速浸润周围组织，因此手术完全切除是不可能的。此外，血脑屏障限制了药物分子在靶位周围的渗透和分布。与许多其他肿瘤药物相比，替莫唑胺（TMZ）在治疗胶质瘤方面显示出不错的疗效，因此，自 2005 年以来，GBM 的标准治疗方案包括手术切除、放疗以及基于替莫唑胺的化疗。然而尽管如此，GBM仍具有高度侵袭性且预后较差，平均生存时间仅为 14 个月左右，此外，替莫唑胺耐药性也是一个重大挑战，其中包括各种 DNA 损失修复机制，如MGMT修复、DNA 错配修复(MMR) 和碱基切除修复 (BER) ,可降低药物的细胞毒性。
图 2、胶质母细胞瘤中 TMZ 耐药机制的总结[2]
多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是在原核生物和真核生物中发现的酶家族，其在 DNA 单链断裂 (SSB) 和双链断裂 (DSB) 的修复中具有关键作用。PARP抑制剂是一种靶向PARP的癌症疗法，其中奥拉帕利是第一种成功利用合成致死原理获得批准在临床使用的靶药。PARP 抑制剂的应用一直集中在具有BRCA1/2突变或HRD 的其他肿瘤中，而在胶质瘤中并不常见。基于此，有人提出 PARP抑制剂可通过抑制 BER 来增强替莫唑胺诱导的细胞毒性的活性。有两项 I 期试验在胶质母细胞瘤患者中使用奥拉帕利，从其结果似乎看到了希望。在第一项试验中，奥拉帕利联合放疗在新诊断的胶质母细胞瘤患者中具有良好的耐受性[3]。在第二项试验中，对复发性胶质母细胞瘤患者进行了奥拉帕利和替莫唑胺联合治疗，研究人员发现奥拉帕利能够渗透复发性胶质母细胞瘤的核心区和边缘区，与延长的低剂量 TMZ 联用是安全且耐受性良好的，产生令人振奋的 6 个月无进展生存率[4]。
鉴于只有少数研究评估了 PARP 抑制剂在胶质母细胞瘤中的使用。2017 年，Ohmoto等人[5]指出了在特定肿瘤治疗中应用 PARP 抑制剂所需关注的四项研究任务。首先，应在几种PARP抑制剂中确定最合适的药物。其次，应在同源重组修复（HRR）缺陷的肿瘤病例中找到新的治疗靶点。第三，应确定可以提高总生存期和无进展生存期的方案，第四，应找到可以权衡疗效、副作用和临床耐药性的合适的生物标志物。
BRCA1或BRCA2基因可介导同源重组作为响应 DNA 损伤的修复机制，若该基因发生胚系突变可使个体易患各种恶性肿瘤，最为常见的是乳腺癌和卵巢癌。然而，越来越多的证据表明，BRCA1/2胚系突变携带者也易患上其他癌症，如胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。也有报告表明BRCA2胚系突变携带者也可患胶质瘤，一项研究显示3% (11/364) 的原发性脑癌患者携带BRCA2胚系突变。对于儿科患者，至少 10% 的病例是因癌症易感综合征而罹患肿瘤。
图3、与BRCA1或BRCA2胚系突变相关的肿瘤
2019年发表的一篇病例[6]介绍了一名携带BRCA2突变的3岁胶质母细胞瘤患者，对PARP抑制剂奥拉帕利有持久反应（> 2 年）。这例患者出现持续性和进行性的癫痫活动，经检查是由于左侧额顶颞区有大量不均匀强化、混合的囊性和实性肿块所致。切除肿瘤组织进行病理分析证实了胶质母细胞瘤的诊断。基因检测显示未检测出BRAF或H3F3A突变，但是检测出胚系杂合BRCA2 Lys3326Ter (K3226*) 无义突变。减瘤手术后，患者接受了放射治疗和替莫唑胺的标准护理治疗。9 个月后，PARP 抑制剂奥拉帕利与替莫唑胺联合给药 16 个周期。患者对该方案耐受性良好，连续影像学检查显示肿瘤缩小。自该方案完成以来，患者的神经系统功能完好，没有肿瘤复发的迹象。该病例强调了将PARP抑制剂纳入小儿高级别胶质瘤治疗的潜在临床效用。
图4、3岁胶质母细胞瘤患者的诊疗疗程
弥漫性中线胶质瘤
弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 是一种罕见的胶质瘤亚型，恶性程度高，生长迅速，预后较差（中位生存期为 10 -12 个月）。大多数 DMG，包括弥漫内生型脑桥胶质瘤(DIPG)都携带H3 K27 突变，K27 突变发生在 H3F3A 和 HISTIH3B/C 基因中，这两种基因都编码组蛋白 H3。 鉴于携带H3 K27M 突变的 DMG 具有独特的分子特征和临床特征，2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中将其单独分为一个新的类型。组蛋白突变 DMG 在儿童中的发生率高于成人，其特征是疾病位于中线位置（如丘脑、脑桥、脑干和脊髓）并被归类为 IV 级胶质瘤。尽管近几十年来进行了大量的临床试验，但目前放射治疗仍然是标准的治疗方案， DMG 的总生存期并未得到改善，治疗选择有限，迫切需要有效的治疗策略。
图5、弥漫性中线胶质瘤中的 H3K27M 突变和肿瘤发生[7]
奥克兰的星舰儿童医院报道了一篇案例[8]，描述了一名5 岁的弥漫性内生性桥脑胶质瘤患者，接受了 59Gy 的局灶放射治疗后肿瘤缩小，MRI T2 部分改善。诊断后 18 个月，患者前穹窿处出现转移复发。通过活检组织病理学显示为高级别胶质瘤。通过NGS检测到 H3F3A K27M 突变和ATM R3008H 突变。患者接受了 36Gy全脑室放射治疗，并将病灶提升至 45Gy，随后应用奥拉帕利 135mg/m2/天，每天两次。在转移性复发后 20 个月仍处于影像学缓解状态，并且奥拉帕利治疗过程中未出现器官毒性副作用。这是首例使用 PARP 抑制剂靶向 ATM 突变的转移性 DMG的病例报告，奥拉帕利产生持续治疗反应并且耐受性良好。
无独有偶，2021年国内有学者[9]报道了一名成年DMG患者受益于奥拉帕利联合贝伐单抗并达到完全缓解，缓解持续时间和总生存期分别为 8 个月和 16 个月。但是该患者检出的为新型H3F3B K27I突变，这可能会扩大 DMG 患者的基因检测范围。然而，H3F3B K27I 突变对组蛋白 H3 和胶质瘤分级的影响需要进一步研究。该病例报告为 DMG 患者提供了一种有希望的治疗选择，并为未来临床试验的设计提供了方向。
图6、该患者术后治疗的时间表和治疗期间的脑磁共振成像
复发性胶质瘤
复发性胶质瘤是侵袭性中枢神经系统肿瘤，目前的治疗方法不足。对于放疗和化疗后复发的 IDH 突变高级别胶质瘤，需要开发新的治疗方法。在2021年ASCO年会公布了一项 II 期研究[10]评估奥拉帕利单一疗法治疗复发性 IDH 突变高级别胶质瘤的疗效。共招募了 35 名复发性 IDH 突变型胶质瘤患者（IDH1 R132H 突变型 n=32，其他 IDH 突变型 n=3，1p/19 共缺失 n=16，1p/19q 非共缺失 n=14），疾病类型包括：21例低级别胶质瘤恶性转化，8例间变性胶质瘤，6例胶质母细胞瘤 。所有患者诊断后的中位时间为7.4 年，放疗后的中位时间为 2.8年，既往化疗的中位线数为 2。中位随访11个月后，30 名患者因肿瘤进展停止治疗，2名患者在治疗开始后16-18个月仍在接受治疗。在6个月时，31%（11/35 )患者无进展 。根据 RANO 标准，基于当地研究者的分析，2名患者（5%）有部分反应，14名患者疾病稳定（37%），中位反应持续时间为 9个月。中位 PFS 和 OS 分别为 2.3和 15.9个月，并且在 1p/19q 共缺失和非共缺失患者中相似。总的来说，在这些经历过多线治疗的复发性 IDH 突变神经胶质瘤人群中，奥拉帕利单药治疗具有良好的耐受性，该结论支持其在未来研究中与替莫唑胺药物联合应用于复发性 IDH 突变型神经胶质瘤中。
近期纪念斯隆凯特琳癌症中心等学者[11]评估 PARP 抑制剂与替莫唑胺同时应用复发性胶质瘤中的疗效。研究纳入了20例患者（17例男性），中位年龄42岁，包括IDH突变少突胶质细胞瘤 (oligo) (5)、IDH突变星形细胞瘤 (astro) (5)、IDH突变胶质母细胞瘤 (GBM) (5) 、IDH野生型GBM (4)和 H3K27M 中线胶质瘤 (1)。所有患者先前均接受了替莫唑胺（TMZ）治疗，7 名患者先前接受了贝伐单抗治疗。中位3次复发的患者给予奥拉帕利 150mg 3次/周和低剂量连续 TMZ 50–75 mg/m2/ 天。其他并行疗法包括贝伐单抗 (2) 和帕博利珠单抗 (1)。所有患者都进行了毒性评估。5 名患者在 TMZ/奥拉帕利治疗之前或同时接受放疗或贝伐单抗，因此无法评估整体反应。可评估反应 (n=15) 的患者情况包括：1 名完全 (CR)、4 名部分 (PR)、4 名疾病稳定、6 名疾病进展，产生治疗反应的疾病类型包括：2/5 少突胶质细胞瘤、2/3 星形细胞瘤、1/5 IDH突变 GBM 和 0/2 IDH野生型GBM，中位无进展生存期和总生存期分别为：6.8、30.7（oligo）、5.3、8.6（astro）、2.9、7.9（IDH突变型GBM）和 4.3、7.5 个月（IDH野生型GBM）。该研究结果表明在替莫唑胺中加入 PARP 抑制剂可能是治疗复发性胶质瘤的有效方法，有必要对这种疗法进一步深入研究，特别是在 IDH突变的人群中。
虽然目前可用的临床试验数据存在局限性，但是可以看出在神经胶质瘤领域中越来越多的研究已经关注 PARP 抑制剂与放疗、化疗、免疫治疗相结合的应用，以及在IDH突变型胶质瘤等特定的亚组中扩大使用范围。
图7、PARP抑制剂与放疗、化疗和免疫疗法相结合可产生协同作用
例如2021年耶鲁癌症中心的科学家发表的一项研究[12]表明，ATR 和 PARP 抑制剂疗法的组合可以有效地靶向突变癌细胞中的IDH-1/2。ATR 是一种蛋白质，可在 DNA 损伤时控制细胞周期，确保细胞只有在正确修复 DNA 时才会分裂。在这项研究中证实与单独使用 PARP 抑制剂相比，当 PARP 抑制剂与 ATR 抑制剂联合使用时，IDH -1/2 癌细胞的细胞死亡增强，可能有助于最大限度地减少癌症患者药物治疗的毒性。目前，美国国家癌症研究所正在对 IDH1-2 突变实体瘤患者开展该组合疗法的 II 期临床试验评估。
图8
另外其他新型 PARP 抑制剂正在开发中，其具有明显的血脑屏障渗透性。PARP 抑制剂有望通过消除 DNA 损伤修复的共同途径，以增强这些新型靶向和免疫疗法的疗效。总的来说，PARP 抑制剂在神经胶质瘤中的应用是一种有前途且急需的发展领域。
图9、在胶质瘤中正在开展的PARP抑制剂相关临床试验[13]
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