当科学家们第一次在显微镜下观察大脑组织时，他们看到了一团难以琢磨、杂乱无章的混沌。
现代神经科学之父圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）将这种经历比作走进一片有 1000 亿棵树的森林，“每天看着其中几棵树相互缠绕的模糊碎片，这样过了几年之后，他试图写一本带插图的森林实地指南，” 《美丽的大脑》（The Beautiful Brain）一书的作者介绍了卡哈尔的工作。
当地时间 2023 年 10 月 12 日，科学家们生成了该指南的初稿。在三本杂志上发表的 21 篇新论文中，研究小组报告称他们已经为人类和非人类灵长类动物开发了大规模的全脑细胞图谱。
这项工作是美国国家卫生研究院 BRAIN 倡议的一部分，是五年研究的成果。“这不仅仅是一个图谱，”艾伦脑科学研究所的神经科学家、主要作者之一埃德·莱恩（Ed Lein）说，“这真的开辟了一个全新的领域，现在你可以用极高的细胞分辨率观察物种的大脑，而这在过去通常是不可能的。”
那么，什么是大脑图谱，是什么让这个图谱与众不同？
大脑图谱是大脑的三维地图。一些大脑图谱已经存在，但这一系列新的论文为人类和非人类灵长类动物的整个大脑提供了前所未有的分辨率。
人类大脑图谱包括 3000 多种细胞类型在成年和发育中个体中的位置和功能。莱恩说：“这无疑是对人类大脑在这一层面上最完整的描述，也是对许多大脑区域的首次描述。”但这仍然是初稿。
这项工作是 BRAIN 倡议细胞普查网络的一部分，该网络于 2017 年启动，旨在为小鼠生成一个全面的三维参考脑细胞图谱（该项目仍在进行中）。
10 月 12 日报告的结果是一组试验研究的一部分，目的是验证在小鼠身上使用的方法是否适用于更大的大脑。剧透：这些方法确实有效。事实上，效果非常好。
这些初步研究发现了什么？
人类的大脑真的非常非常复杂。我知道，令人震惊！到目前为止，研究小组已经确定了 3300 多种细胞类型。随着分辨率的提高（这也是他们现在正在做的），未来他们很可能会发现更多的细胞类型。开发小鼠大脑图谱的工作正在进一步进行，目前已确定了 5000 种细胞类型。
但是，在这种复杂性的背后，也存在着一些共性。例如，许多区域共享细胞类型，但它们的比例不同。
而这种复杂性的位置却令人惊讶。神经科学的大部分研究都集中在大脑的外壳上，它负责记忆、学习、语言等。但细胞多样性的大部分实际上存在于大脑深处较古老的进化结构中，莱恩说。
他们是如何制作这些地图册的？
经典的神经科学对细胞类型进行分类的方法依赖于细胞形状，比如星形星形胶质细胞，或者细胞的活动类型，比如快速尖峰中间神经元。“这些细胞图谱利用了来自基因组学的一套新技术，”莱恩说，主要是一种被称为单细胞测序的技术。
首先，研究人员从生物库中的一小块冷冻脑组织开始。莱恩说：“你拿一张纸巾，把它碾碎，对很多细胞进行分析，试图弄清楚它的意义。”他们通过对细胞核进行测序，来观察正在表达的基因，从而对其进行分析。
“每种细胞类型都有一组它们通常使用的基因。你可以测量所有这些基因，然后根据它们的整体基因表达模式对所有类型的细胞进行聚类分析，”莱恩说。然后，利用供体大脑的成像数据，他们可以将这些功能信息放在空间上属于它的位置。
（来源：STEPHANIE ARNETT/MITTR | WELLCOME COLLECTION）
科学家如何使用这些脑细胞图谱？
有很多方法。但其中一个关键的用途是帮助理解脑部疾病的基础。莱恩说，一个描述正常或神经正常大脑的参考人脑图谱可以帮助研究人员了解抑郁症、精神分裂症或许多其他类型的疾病。
以阿尔茨海默症为例。你可以应用这些相同的方法来表征不同严重程度阿尔茨海默症患者的大脑特征，然后将这些大脑图谱与参考图谱进行比较。
莱恩说：“现在你可以开始问这样的问题，‘某些类型的细胞在疾病中是否很脆弱，或者某种类型的细胞是不是致病原因。’”
他说，研究人员可以提出关于非常特定种类的神经元的问题，这些神经元是真正的电路元件，很可能受到干扰并产生功能性后果，而不是研究斑块和缠结。
下一步是什么？
下一阶段将真正进入对成人和非人类灵长类动物大脑和发育的全面覆盖。事实上，这项工作已经通过 BRAIN 倡议细胞图谱网络展开，这是一个为期五年、耗资 5 亿美元的项目。
该项目的目标是绘制完整的人脑细胞类型参考图谱，涵盖人脑的整个生命周期，并绘制导致多种脑部疾病的细胞相互作用图谱。而这是圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔无法想象的细节水平。
支持：大义