我们都知道，杀伤性T细胞，也就是CD8+T细胞是抗击肿瘤的主力军，但是很多肿瘤浸润的CD8+T细胞处于耗竭状态，表达抑制性受体，比如PD-1。虽然包括PD-1抑制剂在内的免疫检查点抑制剂已经在多种癌症中取得了成功，但仍有部分患者无法获益，这也说明，我们对癌症和免疫系统的探索还有很大的可进步的空间。
在今天的《自然》杂志上，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）的免疫学家李明的团队发表了新的研究成果[1]。
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2016年时，李明博士团队首次发现了ILTCK这种新型T细胞的存在[2]，它们的 特征为高表达NK1.1、CD49a和CD103，与自然杀伤（NK）细胞、T细胞和不变NKT细胞具有不同的基因表达特征。初步小鼠实验显示，ILTCK能够参与抗肿瘤反应，它们的产生依赖于细胞因子IL-15。不过，ILTCK从何而来？它们如何抗肿瘤？这些问题当时还都不清楚。
在这次的研究中，研究人员确认，ILTCK在乳腺癌小鼠和人类结直肠癌的肿瘤组织中均存在，表明它们是一类 进化上保守的肿瘤免疫细胞。
研究人员对乳腺癌小鼠肿瘤组织中的CD45+TCR （T细胞受体）+CD8α+细胞进行了单细胞RNA测序，共鉴定出了5类不同的T细胞，其中第三类（C3）高表达 Gzmb 、 Klrb1c （编码NK1.1）和 Fcer1g ，正代表了ILTCK。其余几类中，有高表达幼稚T细胞标志物，如 Il7r 和 Tcf7 的，可能包含了最近被激活的T细胞（C1），还有高表达 Mki67 和 Top2a 的正处于增殖状态的T细胞（C5）。
5类T细胞的基因表达特征
从分化轨迹上来看，ILTCK不符合从激活到耗竭的传统T细胞分化途径，因此，要么ILTCK是由C1类细胞通过独特的分化途径产生的，要么C1类细胞根本就不是ILTCK的祖细胞。
进一步的分析显示，ILTCK在次级淋巴器官中的激活不依赖于 树突状细胞，与传统CD8+T细胞有不同的“本体”。在肿瘤中，表达ILTCK源性αβTCR的胸腺细胞持续且特异性地产生NK1.1+ILTCK，而不产生PD-1+T细胞。
这表明， NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞代表了两种相互排斥的细胞分化命运，由胸腺细胞以TCR特异性依赖的方式产生。它们没有共同的TCR对，两者不是由共同的祖细胞分化而来。
NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞不同的分化命运
为了更深入地了解ILTCK谱系的特征，研究人员将肿瘤浸润的NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞与其各自的胸腺祖细胞进行了比较。他们发现， ILTCK祖细胞 Lat 和 Cd2 的表达减少可能抑制TCR信号传导，使得成熟的ILTCK不太容易耗竭。 编码很多NK受体和信号分子的基因在ILTCK祖细胞中表达增加，在成熟的ILTCK中也仍然保持。
无论是小鼠肿瘤模型还是结直肠癌患者的肿瘤组织，研究人员都发现了 Fcer1g 稳定的差异化表达，它 可以作为一个进化上保守的ILTCK谱系标志物，不受ILTCK激活状态的影响。
和此前的研究一致， ILTCK的产生非常依赖促炎细胞因子IL-15，它的水平与IL-15呈正相关关系，在无法产生IL-15的小鼠中，也几乎检测不到ILTCK胸腺祖细胞。
IL-15正常表达（ Il15 +/+）和缺陷（ Il15 -/-）小鼠ILTCK的水平差异
比较幸运的一点是，健康组织中通常不太会存在IL-15，而肿瘤组织中则有大量的IL-15，在本研究使用的结直肠癌患者的肿瘤组织中，研究人员也确实检测到了高水平的IL-15，这就表明，ILTCK能够针对肿瘤组织进行靶向打击，尽可能地避开健康组织。
如果自身储备不足，那么异位激活IL-15信号过继转移工程化ILTCK祖细胞也是可以的，研究人员纯化了小鼠的ILTCK胸腺祖细胞，表达可由他莫昔芬诱导的转录因子STAT5B的活性形式（STAT5B-CA），它可以协调IL-15信号通路下游的转录程序[3]。
把纯化的细胞过继转移到淋巴细胞缺陷的荷瘤小鼠中，4周后，STAT5B-CA的表达使得转移的细胞和NK1.1、GZMB的表达扩增了60倍，相比没有接受细胞转移的和转移了但没有用STAT5B-CA武装的，肿瘤的生长得到了显著的抑制。
如果是免疫正常，淋巴细胞丰富的荷瘤小鼠，过继转移细胞治疗的效果就更好了， STAT5B-CA ILTCK祖细胞在肿瘤中定植更容易，扩增和效应分化，以及肿瘤生长受限的效果更强。据此，研究人员认为，ILTCK的IL-15信号通路是强效抗肿瘤的潜在靶点。
转移了STAT5B-CA ILTCK祖细胞（红）的小鼠的肿瘤生长显著受限
李明博士认为，这类特殊的ILTCK可以作为靶点，或者通过基因工程改造用于抗肿瘤，它们或许比传统的T细胞更“擅长”触达和杀灭实体瘤。MSKCC已经提交了关于在癌症免疫治疗中使用ILTCK的专利申请[4]，未来将继续进行更多更深入的研究。
参考文献：
[2] Dadi S, Chhangawala S, Whitlock B M, et al. Cancer immunosurveillance by tissue-resident innate lymphoid cells and innate-like T cells[J]. Cell, 2016, 164(3): 365-377.
[3] Chinen T, Kannan A K, Levine A G, et al. An essential role for the IL-2 receptor in T reg cell function[J]. Nature immunology, 2016, 17(11): 1322-1333.
[4] https://www.mskcc.org/news/ski-scientists-identify-potential-new-soldier-cancer-immunotherapy
本文作者丨应雨妍