大脑有一个专门感受由食物、性、成瘾药物等带来欣快感觉的神经核团，它位于基底节的纹状体之中，叫做 伏隔核。研究证明，多种精神障碍疾病如自闭症、抑郁症等与大脑伏隔核中多棘投射神经元的不平衡输出有关。伏隔核的多棘投射神经元表达多巴胺受体Drd1 (D1-MSNs) 或 Drd2 (D2-MSNs)，这两种受体在神经回路的调控中起着关键作用[1-3]。
众所周知，血管紧张素转换酶(ACE)是人体内调节血压的重要物质，它通过切割血管紧张素I产生血管紧张素II，作用于血管紧张素II受体，从而参与血压及体液的调节。ACE抑制剂(ACEI)，如卡托普利，是临床上常用的降压药，还可改善心脏疾病患者的心室重构。
已有研究发现， 在大脑背侧纹状体和伏隔核中，ACE可以在D1-MSN的激动下大量表达，而且参与了纹状体兴奋性突触传递的调节[4-5]。
近日，来自美国明尼苏达大学医学院的Brian H. Trieu教授团队在《科学》上发表了他们的研究成果，他们发现，ACEI可以调节伏隔核神经回路中内源性阿片肽的水平，从而降低芬太尼等阿片类药物成瘾行为的风险。
他们是如何得出这一重大结论的呢？下面让我们来一探究竟。
首先，他们用双转基因小鼠的伏隔核脑片组织进行全细胞记录实验，发现 卡托普利可以使D1-MSNs上的兴奋性突触传递发生长时程抑制，这种现象称为卡托普利长时程抑制。而卡托普利对D2-MSNs和邻近脑区的兴奋性突触也没有产生影响，且两者的ACE的表达也较低。这说明了D1-MSNs是伏隔核中ACE主要作用的多巴胺受体。
随后，他们还探索其他ACE抑制剂或类似物是否导致上述抑制现象。他们发现，在缬沙坦、血管紧张素II受体拮抗剂或外源性血管紧张素肽作用下的D1-MSNs没有发生长时程抑制，说明ACEI类似物并不能通过D1-MSNs发挥作用。
为了进一步探索卡托普利长时程抑制潜在的作用受体，他们使用了纳洛酮，一种常见的阿片受体拮抗剂，对D1-MSN进行干预。在纳洛酮持续存在的情况下，D1-MSNs没有发生卡托普利诱导的长时程抑制，说明了 这种抑制的发生可能与阿片受体有关。
接下来，他们探索了参与伏隔核神经回路中D1-MSNs的卡托普利长时程抑制的其他潜在成分，而阿片受体的配体，脑啡肽是重点的关注对象。
Met-enkephalin-Arg-Phe (MERF)是一种对阿片受体具有高度亲和力的脑啡肽，由组成型脑啡肽源基因（Penk）编码，在伏隔核中大量表达[6-7]。用卡托普利干预小鼠脑片组织后，他们对脑啡肽和其他神经肽的释放水平进行了定量，结果发现，相比于背侧纹状体组织，伏隔核所释放的MERF较高。另外，他们还发现Penk敲除小鼠中脑啡肽信号缺失，表明 Penk是伏隔核脑啡肽的主要来源。
在细胞实验中，他们发现抑制ACE后显著增加了MERF的释放，而不影响常规脑啡肽或其他神经肽的释放水平，而且还导致了D1-MSNs的长时程抑制。而其他ACEI，如群多普利拉，对伏隔核神经细胞进行干预后也可以得出一样的结果。既往研究已验证D2-MSNs也可高表达Penk[8]，他们使用标记D2-MSNs的基因小鼠脑片组织进行实验，进一步排除了D2-MSNs自发释放MERF的干扰。
卡托普利对细胞外神经肽水平的影响
为了进一步研究MERF对伏隔核突触传递的调节情况，他们测量了兴奋性突触后电流。实验结果显示， 只有特定浓度卡托普利和MERF组合后才可导致D1-MSNs中兴奋性突触后电流频率的协同抑制，说明两者需要同时存在才可发挥对突触调节作用。
他们还确定了ACE抑制作用的阿片受体的亚型。在不同的选择性阿片受体拮抗剂存在的情况下，应用卡托普利和阈值MERF，记录D1-MSNs中的兴奋性突触后电流。
实验结果提示， mu阿片受体（MOR）拮抗剂CTAP可完全阻断兴奋性突触后电流的降低；另外，通过基因敲除小鼠杂交实验发现，缺乏功能性MOR的小鼠不存在D1-MSNs的卡托普利长时程抑制，该结果验证了 ACE抑制作用的特异阿片肽受体是MOR。
最后，他们在动物实验上进行了验证。已有研究证明，成瘾性药物造成的奖赏作用是由于D1-MSNs的激活和兴奋性突触输入的增强驱动的[9]。Brian H. Trieu教授团队通过使用无偏置的地方条件反射试验， 在芬太尼的作用下，小鼠会在环境中表现出强烈的位置偏好，但在注射卡托普利后，这种位置偏好会显著减弱，证实卡托普利可以抵消芬太尼对小鼠的奖赏作用，而卡托普利本身并不会在位置调节实验中使小鼠产生奖赏或相反的作用。另外， 卡托普利作用下的小鼠可以增加彼此的社交互动。
卡托普利可以增加小鼠社会互动
综上所述，Brian H. Trieu教授团队的研究说明了ACE可以通过内源性阿片肽控制伏隔核脑回路的突触可塑性，ACEI可以抑制D1-MSNs的激活和兴奋性突触输入，发现了共同作用的脑啡肽MERF和作用阿片受体MOR，而且ACEI可以降低芬太尼诱导小鼠的奖励作用。
卡托普利通过MERF调节谷氨酸到D-MSN1的可能机制
这项研究提示，抑制中枢的ACE可以控制内源性阿片肽信号通路，进而获得临床效益，如降低成瘾风险。未来，探索出具有中枢活性的ACEI有望开启脑回路特异性药物治疗的新时代。
参考文献
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[8] Saunders A, Macosko EZ, Wysoker A, et al. Molecular Diversity and Specializations among the Cells of the Adult Mouse Brain. Cell. 2018;174(4):1015-1030.e16. doi:10.1016/j.cell.2018.07.028