阿尔茨海默病既是一种最常见的痴呆症，又是一种神经退行性疾病。
相关数据显示，目前世界范围内约有 5000 万阿尔茨海默病患者，中国和美国的患者数量分别约为 1000 万和 670 万。
该疾病会影响患者大脑中思想、记忆和语言功能的发挥，起初可能出现轻微的记忆丧失，随着疾病的发展，会逐渐丧失对话和日常活动的能力。
阿尔茨海默病最主要的病理特征为 β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积，和 tau 蛋白（microtubule-associated protein tau，微管相关 tau 蛋白）沉积。
在阿尔茨海默病患者中，不到 2% 是家族性遗传，他们所存在的家族性遗传突变与 Aβ 的代谢有关。
而在南美洲的哥伦比亚，有一个携带阿尔茨海默病家族性遗传突变的妇女，与她同家族的很多亲友患者相比，推迟了三十多年才出现轻度认知障碍。
进一步检查后发现，她的大脑中也存在大量 β-淀粉样蛋白沉积，但是 tau 蛋白沉积却非常少。这提示 tau 蛋白沉积和阿尔茨海默病发病更相关。
另一方面，一直以来，由于相关领域的科学家们没有在阿尔茨海默病中发现，编码 tau 蛋白基因的任何过度表达或突变，因此对 tau 蛋白的发病机制尚不完全清楚。
近期，来自中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的研究团队，与来自美国宾夕法尼亚大学的研究团队合作，通过发展改进脑撞击模型和阿尔茨海默病小鼠动物模型，模拟了与阿尔茨海默病相关的变化，包括 tau 蛋白沉积、神经退行性变化等。
根据实验结果，他们得出了以下几个主要结论。
首先，脑撞击或脑震荡和神经退行性疾病，尤其是与阿尔茨海默病相关的一类神经性疾病的病理发生，存在很大的关联。
其次，当受到撞击以后，神经元轴突中的微管会发生损伤，造成病理蛋白沉积，进而导致一些神经元的功能出现严重失调。
其实，微管不仅负责轴突中的物质运输，还拥有许多重要的功能。
“我们可以把它理解为火车轨道，如果轨道受到地震等外界压力的拉伸，就会被拉断，导致火车无法正常行驶。
而脑撞击相当于把神经元中的微管拉断，会促使轴突中的物质传输受到阻碍。”中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心贺焯皓研究员解释道。
图丨贺焯皓（来源：贺焯皓）
基于上述发现，该团队开发了一个能够穿透血脑屏障的微管稳定剂，能够有效地减少由于脑撞击造成的病理蛋白生成，同时挽回神经功能损失。
贺焯皓表示：“事实上，此前用于治疗阿尔茨海默病的免疫疗法，大多通过靶向病理蛋白本身实现治疗效果。但我们提供的微管稳定剂，是作用于诱导病理蛋白沉积上游的微管损伤，通过提高它的稳定性提供一种新的治疗策略。”
（来源：Science Translational Medicine）
近日，相关论文以《微管稳定剂改善重复性创伤性脑损伤小鼠模型中的蛋白病理发生和神经退化》（A microtubule stabilizer ameliorates protein pathogenesis and neurodegeneration in mouse models of repetitive traumatic brain injury）为题在 Science Translational Medicine 上发表[1]。
图丨相关论文（来源：Science Translational Medicine）
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生赵心怡、曾文与宾夕法尼亚大学徐弘研究助理教授为该论文的共同第一作者，贺焯皓和宾夕法尼亚大学李文渝（Virginia Man-Yee Lee）教授担任该论文的共同通讯作者。
据贺焯皓介绍，该研究中用到的是第一代微管稳定剂。目前，该课题组已经完成了第二代微管稳定剂的开发，并计划将它用于治疗慢性神经退行性疾病，以及用于干预恶性神经系统疾病，比如脑肿瘤。
（来源：Science Translational Medicine）
“在肿瘤细胞快速增殖的过程中，微管动态性在促进癌细胞增殖过程中发挥着重要作用。
我们认为，既然微管稳定剂可以突破血脑屏障，那么就可以阻断脑组织中恶性胶质瘤细胞的不断增殖，进而实现脑肿瘤的治疗。”贺焯皓说。
在该研究的基础上，他们还计划继续专注开发具有更好的脑通透性和药效的微管稳定剂。
另外，研究团队也发现，由于很多异常神经活动和微管的稳态改变之间都存在一定的相关性，因此后者可能是神经退行性疾病发生的重要因素，这也为治疗此类疾病提供了一个新的角度。
对此，该课题组正在朝着这个方向继续探索，希望能够确认部分神经元出现的异常脑活动和放电现象，是否和这群神经元更容易发生神经退行性疾病的病理沉积有关。
参考资料：
1. Zhao, X., Zeng, W., Xu, H. et al. A microtubule stabilizer ameliorates protein pathogenesis and neurodegeneration in mouse models of repetitive traumatic brain injury. Science Translational Medicine 15, 713（2023）. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo6889