甲状腺未分化癌（ATC）是最具侵袭性的实体瘤之一。ATC 通常在晚期被评估为病灶不可切除，需要姑息治疗。最近，由于肿瘤基因分子谱的进一步发展，几种针对ATC患者的个体化疗法正在出现。恩曲替尼是一种有效的神经营养因子受体络氨酸激酶 （NTRK）、ROS1 和ALK融合的口服选择性抑制剂。其用于ATC和其他甲状腺癌患者的临床病例很少，尤其是在新辅助治疗中。本文报告了1例51岁女性患者，其左侧甲状腺叶肿块为100×108×80mm，初始评估为病灶不可切除。在等待NGS结果分析期间，使用仑伐替尼进行治疗。患者最初有临床和影像学缓解，然而，在12周后发生疾病进展，此时NGS检测出ETV6-NTRK3融合，并改用恩曲替尼进行治疗。9周后，肿瘤直径缩小至最小68×60×49 mm，患者接受了甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫术。病理诊断为ATC（pT4a R2 N1a）。随后接受每周紫杉醇（45 mg/m2）伴辅助放疗（60 gray）和每日600 mg恩曲替尼维持治疗。放疗结束后3个月进行的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）显示，下咽和喉后壁出现非特异性摄取，提示炎症。本文报告了首例ATC患者使用恩曲替尼新辅助治疗，获得显著疗效的病例，恩曲替尼使患者实现了从初始不可切除病灶，最终得以手术切除。
背 景
甲状腺未分化癌（ATC）占所有甲状腺恶性肿瘤的1-2%。尽管罕见，但ATC是人类最具侵袭性的实体瘤之一，中位生存期为5-6个月。
ATC患者的标准治疗为手术切除（如果可行），然后进行放疗（RT）和放射增敏化疗（CTX）。不幸的是，大多数ATC患者因被诊断为病灶不可切除，而无法进行手术。在这种情况下，RT或CTX可分别用于局部或全身性疾病控制。然而，这些疗法的结果通常令人失望。在多数情况下，姑息治疗是唯一合理的方案。最近，通过对ATC基因组学和转录组学的全面研究，为个体化治疗提供了特定的靶点，给患者带来了新的希望。
涉及到神经营养因子受体络氨酸激酶 （NTRK） 基因家族 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 的基因融合，产生具有组成型激活激酶功能的嵌合蛋白，其通过RAS/RAF/MAPK通路刺激细胞增殖 ，从而导致肿瘤发生。NTRK基因融合在实体瘤患者中较为罕见（包括甲状腺癌成人患者），然而，对于部分难治性肿瘤患者却是一个重要的分子靶点。目前的美国甲状腺协会（ATA）ATC指南建议患者进行分子检测，以制定更加个体化的治疗方案。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了2种靶向NTRK融合的药物—拉罗替尼和恩曲替尼。拉罗替尼是一种选择性泛TRK抑制剂，在3项不同的临床试验中对TRK融合阳性甲状腺癌患者进行了评估（NCT02122913，NCT02637687，以及NCT02576431）。对其中2项试验（NCT02122913和NCT02576431）的汇总分析包括28例局部晚期或转移性甲状腺癌患者，其中甲状腺乳头状癌（PTC）19例，ATC 7例，甲状腺滤泡癌2例。其中3例ATC患者中观察到客观缓解（2例部分缓解，1例疾病稳定）。恩曲替尼是TRK/ ROS1/ALK融合的选择性抑制剂。3项正在进行的早期试验纳入了接受恩曲替尼治疗的转移性或局部晚期实体瘤（携带NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合）患者，其中1项综合分析仅纳入了5例甲状腺癌患者，报告中未获得组织学特征和缓解情况。2种药物均具有良好的安全性，不良事件主要为1级和2级。
本文报告了首例接受恩曲替尼新辅助治疗后产生显著缓解的ATC患者病例，恩曲替尼使患者从初始不可切除病灶，最终得以手术切除。
病 例
1例51岁女性患者，既往有Ⅱ型糖尿病、肥胖症和哮喘病史，2021年1月颈部超声显示左侧甲状腺叶低回声不均匀实性结节，大小49×35×63 mm。于 2021年5月在葡萄牙里斯本肿瘤研究中心首次接受治疗。
2021年5月在肿瘤中心进行颈胸部CT检查，显示左侧甲状腺叶肿物，大小为100 ×108×80 mm （体积为449.3 cm³），伴低密度坏死区，导致气管腔偏移、狭窄，最小面积为30 mm（图1A）。原始颈动脉和颈静脉也有偏移，其壁未见明显受侵。无淋巴结或肺转移。FDG-PET显示肿瘤高摄取（SUVmax=24.4），其他组织未见摄取。初始评估为病灶不可切除。进行细针穿刺活检，组织病理学评估为ATC（图2A）。甲状腺功能检查正常，血清甲状腺球蛋白为 35.2 ng/mL（正常范围 <55ng/mL），血清降钙素<2.0 pg/mL（正常范围<8.5pg/mL）。PCR检测显示BRAF为野生型。在等待多基因panel的NGS检测结果期间，患者接受了仑伐替尼每日24mg的全身治疗。2周后，患者呼吸困难症状改善，颈部CT显示疾病稳定（94×98×72 mm，体积为344 cm³），但管腔面积增至126 mm（图1B）。NGS结果显示ETV6-NTRK3融合。鉴于疾病的稳定性和当地NTRK抑制剂药物可及性，患者继续使用仑伐替尼。出现轻度至中度不良反应（高血压、黏膜炎、腹泻和甲状腺功能减退），仍维持每日24mg的剂量。
图1 颈部CT扫描显示仑伐替尼和恩曲替尼对肿瘤大小的影响。（A）仑伐替尼治疗前（2021年5月）。（B）仑伐替尼治疗2周后（2021年6月）。（C）仑伐替尼治疗12周后（2021年8月）。（D）恩曲替尼治疗9周后（2021年10月）。
图2 活检标本和手术标本。
使用仑伐替尼治疗12周后，颈部CT显示疾病进展，病灶大小增加到110×102×81mm（体积为473 cm³）（图1C），气管和颈部血管受压较明显。左侧原始颈动脉以90-180°的角度被肿瘤包围。随后将仑伐替尼更换为恩曲替尼每日600 mg（2021年8月）。2天后患者出现吞咽困难、发声困难、颈部肿物增大。此时，假设由恩曲替尼引起的坏死相关炎症，患者住院并开始使用大剂量皮质激素治疗（地塞米松 4mg/6h）。在接下来的一周内，肿瘤明显缩小，临床症状改善，患者出院。随后皮质激素逐渐减量。除腿部轻度疲劳和肌肉疼痛外，未再观察到与恩曲替尼相关的不良事件。
患者保持临床稳定，使用恩曲替尼6周后进行的颈部CT显示肿瘤明显缩小至78×67×52mm（体积为141.3 cm³），气管受压改善，无侵袭颈动脉或椎前肌迹象。3周后复查CT显示肿瘤进一步缩小至68×60×49mm（体积为104.3 cm³），未侵入相邻结构（图1D）。此时，ATC患者被评估为病灶可切除，患者接受了甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫术。组织学分析（图2B和图C）显示有侵犯气管的ATC残留病灶，右侧甲状腺叶中有分别有2个直径6mm和9mm的乳头状微癌病灶，以及1个直径2mm的转移性甲状腺周围淋巴结（pT4aR2pN1a）。
患者在手术后恢复恩曲替尼治疗，并于2022年2月18日完成每周紫杉醇(45 mg/m2)辅助放疗(60 gray)之前暂停治疗。患者于2022年3月15日恢复恩曲替尼600 mg/d治疗，耐受性良好，但由于关节痛和肌痛，不得不停药3日，并于4月将剂量降低至400 mg/d。2022年6月的FDG-PET显示下咽和喉后壁非特异性摄取，提示放射后炎症，并在2022年9月进行的颈部和胸部CT扫描中得到证实。
讨 论
ATC是最致命的癌症之一，通常标准治疗对其无效。目前对ATC患者基因检测尤为重要，可使用靶向特定分子变异的药物进行治疗。ATC患者可靶向的致病基因中，最常见的是BRAF p.V600E（50-70%）。FDA于2018年批准BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗携带BRAF p.V600E突变的ATC患者，无论是IVC期还是IVB期。在没有 BRAF p.V600E 突变的情况下，ATA指南建议寻找其他分子靶点，例如NTRK或RET/PTC 融合 。
NTRK融合发生在约0.3%的实体瘤患者中，在甲状腺癌中的患病率约为2.3%。在来自单一机构研究的11例病例中，TRK融合阳性甲状腺癌具有高转移率，多结节生长和淋巴血管扩散的临床侵袭性。Xu Bi等人报道，在对107个ATC患者进行分子分析后，2名ATC患者携带NTRK融合（分别携带NTRK1-IRF2BP2和NTRK2-CRNDE）。Park等人描述了4例携带NTRK基因融合的晚期甲状腺癌患者，接受拉罗替尼治疗：3例PTC或低分化型甲状腺癌（PDTC）患者获得了持久的影像学缓解。1例ATC患者在甲状腺全切除术后开始使用拉罗替尼，2个月后肿瘤负荷降低16%，但6个月后，疾病进展。
仑伐替尼在日本已被批准用于治疗ATC患者。然而，国际甲状腺肿瘤学小组进行的仑伐替尼治疗ATC患者Ⅱ期试验因缺乏疗效而被暂停，因此在最新的ATA指南中不推荐将其用于ATC患者。Iñiguez-Ariza等人在28例ATC患者中对仑伐替尼进行了回顾性研究，并报告了其短暂益处和重要毒性。Barbaro等人描述了2例即使使用低剂量（14mg）仑伐替尼也能获得快速缓解的ATC病例。在其中1例病例中，仑伐替尼用于新辅助治疗。在本文病例中，仑伐替尼在等待NGS分析结果时被短暂使用，患者有快速缓解的初始反应，疾病稳定数周。
总之，本病例强调了使用NGS技术识别分析可靶向的致病基因的重要性，靶向治疗可显著改善ATC患者的临床病程。据知，本文是首例报道携带NTRK融合的ATC患者，使用恩曲替尼新辅助治疗后产生显著缓解的病例。
参考文献：Damásio I, Simões-Pereira J, Donato S, Horta M, Cavaco BM, Rito M, Gomes P, Leite V. Entrectinib in the neoadjuvant setting of anaplastic thyroid cancer: a case report. Eur Thyroid J. 2022 Dec 22;12(1):e220179. doi: 10.1530/ETJ-22-0179. PMID: 36378538; PMCID: PMC9874958.