上尿路尿路上皮癌（UTUC）是肾盂或输尿管最常见的尿路上皮恶性肿瘤。肾盂癌占肾盂所有肿瘤的 90%，因此肾盂内的肿块通常被认为是UTUC。发生在肾盂、肾盏和输尿管上段的肾细胞癌（RCC）极其罕见，尤其是MiT家族易位RCC，这使得这种病例更加罕见。本文报告了一例 54 岁男性，间歇性无痛性肉眼血尿，偶有血块和尿痛，已有 2 年。增强CT和磁共振成像（MRI）扫描显示左肾增大，肾盂、肾盏和上输尿管可见软组织肿块。该患者的尿液细胞学检查呈阳性。由于输尿管上段管腔狭窄严重，输尿管镜检查时未进行病理活检。在本例中，结合临床症状、影像学检查、尿液细胞学检查和输尿管镜检查，获得了UTUC的术前诊断。因此，临床进行了机器人辅助腹腔镜根治性左肾输尿管切除术和腹膜后淋巴结切除术。然而，患者术后病理确诊为MiT家族易位肾细胞癌。手术很顺利。围手术期未发生肠管损伤及其它并发症。术后随访令人满意。MiT家族易位肾盂、肾盏及输尿管上段的RCC极为罕见，易与UTUC混淆，导致手术范围扩大。术前应尽可能采用输尿管镜活检或肿瘤穿刺活检以获得准确的病理结果，选择正确的手术方法有利于患者良好的预后。
背 景
肾细胞癌（RCC）是一种常见的泌尿道恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的 2%-3% ，占所有肾脏肿瘤的 80%-85% 。RCC起源于肾小管的上皮细胞，而上尿路尿路上皮癌（UTUC）起源于肾盂或输尿管。两种类型肿瘤的起源和生物学特性不同，需要不同的手术治疗。RCC偶见侵犯肾盂和肾盏，但肾盂、肾盏和输尿管上段的RCC极为罕见。在本报告中，典型的临床症状，肾盂、肾盏和上输尿管肿块的影像学结果，以及尿液细胞学检查阳性，导致术前诊断为UTUC。患者随后进行了机器人辅助腹腔镜根治性左肾输尿管切除术和腹膜后淋巴结切除术。术后病理诊断为MiT家系易位肾细胞癌。在本病例报告中，MiT家族易位RCC位于肾盂、肾盏和上输尿管，术前被误诊为UTUC。该案例的调查结果总结如下。
病 例
患者男，54 岁，间歇性无痛性肉眼血尿，偶有血块和尿痛，这些症状已有 2 年。患者在赣南医学院第一附属医院体检时接受增强CT检查，发现双侧肾结石，左肾盂、肾盏和上输尿管有软组织肿块，怀疑肿瘤性病变（图1A–D）。患者有十余年吸烟史，还有 12 年高血压病史，定期口服降压药，血压控制良好。关于既往手术史，患者于 2002 年行胸腺切除术，2004 年因右肾盂结石行肾盂切开取石术，2019 年因外伤导致左下肢胫骨骨折，行手术治疗，无特殊用药史及糖尿病史。术前生化检查，血液分析显示血红蛋白 88 g/L，肝肾功能正常。磁共振增强扫描（MRI）显示左肾增大，肾盂、肾盏及输尿管上段可见软组织肿块，面积 10.8×7.5 c㎡。T1WI显示混合信号，T2WI显示混合的稍高信号，DWI显示不均匀的高信号（图2A-D）。增强扫描显示动脉期轻至中度不均匀强化，静脉期和迟发期强化程度减弱。肾实质被压缩变薄。双侧肾盏可见结节状T2WI低信号（图2A-D）。可见腹膜后淋巴结。膀胱充盈良好，膀胱壁不厚，信号强度均匀，未见结节或肿块。胸部CT未见明显异常。左肾和右肾的肾小球滤过率（eGFR）分别为 8.48 和 38.56 mL/min。尿常规三项检查（尿白细胞、尿红细胞、尿蛋白）均呈阳性。显微镜下观察到核质比异常，考虑为肿瘤细胞。为了进一步明确诊断，在腰-硬联合麻醉后进行了左侧输尿管镜检查和膀胱镜检查。术中发现左侧输尿管上段迂曲，黏膜表面凹凸不平，管腔狭窄，输尿管镜无法行至肾盂，未进行病理活检。膀胱未见异常表现。根据典型的临床表现、UTUC 的影像学特征、尿液细胞学检查阳性以及输尿管镜检查结果，患者术前被诊断为左侧UTUC伴肾结石和肾积水。
图1 增强CT扫描，左肾盂、肾盏及输尿管上段可见不规则软组织肿块阴影（A-D），动脉期肿块明显强化（B-D），双肾中均观察到多个结节状致密阴影（A-D）
图2 增强MRI扫描（A-D），显示左肾增大，肾盂、肾盏和输尿管上段可见软组织肿块，并伴有双侧肾结石
患者及家属均同意手术。10 月 9 日，在全麻下进行机器人辅助腹腔镜左肾输尿管根治性切除术及腹膜后淋巴结清扫术。手术顺利，历时 280 分钟，出血 400 ml，术中输注红细胞2U。从患者体内取得活检样本，且肾脏和输尿管完好无损。活检样本为从肾上极至肾盂、输尿管上段切除的一软组织肿块，大小约 10×7 cm，与周围组织界限清（图3A）。基于苏木精-伊红（HE）染色和细胞病理学结果，考虑为RCC，有待通过免疫组化检查进一步证实（图3B、E）。肿瘤邻近腹膜未发现肾盂侵犯，未见明确的脉络膜动脉瘤栓子或神经束侵犯，输尿管、输尿管及血管切缘未见癌肿，腹膜后淋巴结未见癌转移（0/15）。免疫组化结果显示CAIX（−）、CD10（+）、CK7（−)、CK20（−）、Ki-67（约5%+）、AMACR（+）、PAX8（+）、TFE3（+）和波形蛋白（−），证实为MiT家族易位RCC（位于左上尿路）并伴有大量坏死（图 4A-I）。结合既往检查结果和免疫组化检查，怀疑MiT家族易位肾细胞癌，建议进行分子检测以进一步明确诊断。随后，利用TFE3和TFEB基因断裂探针进行荧光原位杂交（FISH），证实肿瘤细胞中存在TFE3基因重排，断裂信号为 58.5%（图3C），并且没有检测到TFEB基因断裂重排（图3D）。术后病理分期为pT2bN0M0，I期。围手术期无肠管损伤及其他并发症。患者对治疗感到满意。患者术后 8 天出院，定期随访 4 个月，未出现继发感染、肠梗阻、局部复发等情况。
图3
（A）肿瘤宏观图；（B、E）肿瘤镜下图（HE染色，×400）；（C、D）FISH结果
图4 免疫组化（IHC）结果，诊断为MiT家族易位RCC
(A) CAIX(−)、(B) CD10 (+)、(C) CK7(−)、(D) CK20 (−)、(E) Ki- 67（约5%+），（F）AMACR（+），（G）PAX8（+），（H）TFE3（+），（I）波形蛋白（−）
讨 论
UTUC 是肾盂或输尿管最常见的尿路上皮恶性肿瘤。在欧洲和美洲人群中，它占所有尿路上皮癌的 5%-10%。普遍的临床症状通常与肉眼血尿或镜下血尿有关。目前，UTUC的诊断主要基于影像学、尿细胞学检查、输尿管镜检查和活检。影像学检查中，计算机断层尿路造影（CTU）和磁共振尿路造影（MRU）对UTUC诊断的准确性较高。特别是，CTU的敏感性为 92%，特异性为 95%，可以成为 UTUC 诊断和分期的首选。尽管患者尿细胞学检查呈阳性，但仍存在假阳性的可能性。由于患者患有上尿路结石，脱落细胞的核质比值异常也可能是结石引起的长期慢性炎症刺激造成的。然而，如果条件允许，术前结合具有良好敏感性和特异性的FISH、免疫细胞学和肿瘤标志物尿核基质蛋白22（NMP22），可能会提高诊断准确性。
在本例中，患者患有双侧肾结石。大多数研究人员认为，肾结石会增加RCC和UTUC的风险，尤其是首次出现肾结石的 40 岁以下患者。然而，UTUC风险增加与肾盂或输尿管结石无关。风险增加通常是由于结石引起的慢性炎症刺激和感染以及尿液中潜在有害的溶质。这些均可能导致尿路上皮增殖的改变并起到致癌作用。此外，结石在近端肾小管中形成，肿瘤的发展可能与近端肾小管滤液中形成结石的盐有关。这些溶质的存在可能会影响细胞代谢，从而导致乳头状肾细胞癌的风险增加。
术前获得UTUC的准确病理诊断目前仍是临床的一个难点。然而，使用输尿管镜检查获得组织进行病理学检查是诊断的金标准。研究表明，输尿管镜检查和活检结果与最终病理肿瘤分级的匹配存在一些差异：低级别为 66%，高级别为 97% 。然而，多项研究表明，术前输尿管镜检查更有利于检测小病变并从肾盂或输尿管获得脱落细胞。当然，这一操作会使术后膀胱肿瘤复发的风险大大增加，但输尿管镜检查和活检仍然可以确诊大多数患者。本例通过输尿管镜检查发现左侧输尿管上段迂曲，粘膜表面凹凸不平，管腔迂曲狭窄。由于患者的临床症状为无痛性肉眼血尿，MRI和CT显示肾盂、肾盏和输尿管上段软组织肿块，以及尿常规三项检查阳性，因此考虑为UTUC。基于这一考虑以及输尿管上段管腔狭窄的严重程度，临床在输尿管镜检查时没有进行病理活检。不幸的是，这并不能为该病例的诊断提供直接的病理组织学基础。
肾盂癌占肾盂所有肿瘤的 90%，因此肾盂内的肿块通常被认为是UTUC。尽管肾癌可侵犯并穿透肾盂和肾盏，但发生于肾盂、肾盏和输尿管上段的肾细胞癌却很少见，临床上仅有少数病例报道。因此，值得注意的是，当影像学提示肾盂和肾盏存在肿瘤时，并不总是表明还应考虑UTUC、RCC或转移。位于肾盂、肾盏和输尿管上段的肾细胞癌的发病机制仍不清楚。之前的报告提出了以下可能的机制。首先，由于肾盂的中空结构，当局限性肾细胞癌起源于肾盂周围的边缘实质或当肾细胞癌侵犯整个肾脏时，肾盂比肾实质更容易受到侵袭。其次，肿瘤细胞通过植入或侵入尿路黏膜并随后在管腔中迅速增殖，侵入输尿管甚至向下到达膀胱。本例术后病理证实RCC并未侵犯肾盂及上尿道黏膜，但在肾盂、肾盏及输尿管上段形成肿块，进一步导致输尿管上段严重狭窄。因此，根据目前的TNM分期系统对肾盂、肾盏和输尿管上段的RCC进行分期也提出了新的问题和挑战。
术前对肾盂和肾盏肿块的正确诊断有助于选择治疗方案。UTUC和RCC具有不同的起源和生物学特征，需要不同的手术治疗。有报道显示，由经验丰富的执业医师进行的腹腔镜输尿管根治性切除术，在围手术期安全性和肿瘤控制方面与开腹输尿管根治性切除术相当。在本例患者中，进行了机器人辅助腹腔镜根治性左肾输尿管切除术和腹膜后淋巴结切除术。出人意料的是，患者术后病理确诊为MiT家族易位肾细胞癌。
MiT家族易位RCC是一种罕见的RCC亚型。它在 2016 年WHO泌尿肾系统肿瘤分类中被引入，涉及的融合基因包括MiT/TFE家族基因、MITF、TFEB和TFE3。它是高度恶性的，约占成人偶发肾细胞癌病例的 1%–5% 。MiT家族易位肾细胞癌的临床表现是非特异性的，包括与UTUC相似的无痛性肉眼血尿和腰痛。病变主体多在肾髓质内，具有实性、囊性结构，影像常见出血、坏死、囊性变、钙化、假包膜等表现。实性成分在CT上呈稍高信号，在MRI T1WI上呈稍高信号，在MRI T2WI上呈稍低信号，在MRI DWI上呈高信号。手术切除是目前首选的治疗方法，主要包括根治性肾切除术（RN）和部分肾切除术（PN），可根据患者的年龄、肿瘤大小、有无淋巴结或远处转移等情况进行选择。
患者手术顺利，术后恢复良好，达到了相同的治疗结果，且没有其它副作用。然而，由于术前误诊UTUC，仍进行了不必要的全长输尿管和膀胱袖状切除术，以确保最佳的肿瘤控制结果。而且还进行了同侧腹膜后淋巴结清扫术，扩大了手术范围，造成了更大的创伤，值得反思。对于术前诊断可疑的肿瘤病例，可采用术中冰冻病理检查，以提高治疗准确性并确定后续治疗方法，避免造成更多创伤。但对于疑似UTUC的患者，术中冷冻病理不仅会破坏输尿管的完整性，破坏无瘤原则，而且容易导致肿瘤腹腔种植，故本例未进行。由于输尿管镜检查发现该患者输尿管严重狭窄，无法获取活检标本。如果术前进一步对肿瘤进行穿刺活检，患者可能会获益更多，值得进一步探索。
参考文献：
Zou Y, Liu L, Xie X, Zhong C, Wang Q, Yan S, Liu Q. Case Report: A MiT family translocation renal cell carcinoma in the renal pelvis, calyces and upper ureter misdiagnosed as upper tract urothelial carcinoma. Front Oncol. 2023 Aug 16;13:1197578. doi: 10.3389/fonc.2023.1197578. PMID: 37664061; PMCID: PMC10468567.