托吡酯添加治疗难治性癫痫是否安全有效？这篇文章告诉你

导读

托吡酯（TPM）是广泛应用于临床的新一代抗癫痫药物（AED），目前已在多个国家使用，那么托吡酯添加治疗难治性癫痫的有效性及安全性如何呢？

研究证据

2001年，一项研究对托吡酯作为添加药物治疗难治性癫痫的疗效、用药方法、剂量及副作用进行了观察。本研究采用开放性试验的方法对50例难治性癫痫患者（其中成人30例，小儿20例）进行添加托吡酯治疗，观察其疗效。

（1）结果发现：

托吡酯作为添加药物治疗难治性癫痫，总有效率达58%，22%的患者发作停止。对复杂部分性发作有效率达69%，对其他发作类型亦有一定疗效。本组中成人的疗效好于儿童。

平均有效剂量成人为123.9±47.9 mg/d，小儿为3.6±1.2 mg·kg-1·d-1，明显低于国外报道的剂量。部分患者其最佳疗效在减量后获得。

副作用主要表现为胃纳差、体重减轻及神经系统表现，其发生与剂量以及加量的速度有关。

此外，2006年一项研究通过开放性自身对照试验对TPM作为添加的AED长期治疗难治性癫痫的有效性和安全性进行了评价。对115例难治性癫痫患者应用托吡酯小剂量逐渐添加的开放性自身对照研究，第8周达最大耐受量后维持1～3年或以上。评定托吡酯的长期疗效、安全性及其与剂量的关系。

（2）结果发现：

治疗第8周、6个月、1年、2年和3年发作频率减少百分比的中位数：成人分别为56.0%、75.8%、76.1%、77.3%、78.1%，儿童分别为32.1%、66.7%、68.9%、70.1%、70.8%。

部分性发作的有效率（70.6%）高于全面性发作（37.5%，P<0.05），其中10例（11.3%）无发作>2年。

有效组维持剂量成人为129.3±54.3 mg/d，儿童为3.1±1.4 mg/（kg·d）。

1年、2年及3年托吡酯保留率分别为72.2%、62.5%和56.1%。

33例（28.7%）出现不良反应，大部分出现在加量期，最常见的为胃纳差。因不良反应退出6例（8.2%），因疗效不佳退出16例（21.9%）。

讨论

第一项研究结果显示，托吡酯对成人或小儿难治性癫痫均有较好的疗效，成人的疗效优于儿童，原因可能与本组中儿童病情较重有关。本组主要为癫痫部分性发作患者，托吡酯对复杂部分性发作和部分性发作继发泛化以及继发性强直-阵挛性发作的治疗效果较好。

研究还发现，托吡酯的剂量（或血药浓度）与疗效无明显的直线相关关系。大部分患者最佳的剂量为：成人应控制在100～200 mg/d，小儿控制在3～5 mg·kg-1·d-1，同时还应考虑诸如成人体重、小儿代谢等情况。

此外，从合并用药数量与疗效的关系分析，合并用药越多，疗效越差。一方面可能与合并用药影响疗效有关，另一方面也可能与患者病情较重有关。合并用药多的患者中副作用出现率也较高，这更可能与药物相互作用有关。

第二项研究结果发现，TPM添加治疗对成人和儿童难治性癫痫均有效，6个月时有效率分别为73.8%和63.5%。在加量期，成人有效率明显优于儿童（P<0.05），维持期成人与儿童的有效率差异无显著性。儿童在维持期疗效优于加量期；而对于成人，加量期及维持期疗效差异无显著性。

添加TPM早期疗效成人优于儿童，随着治疗时间的延长，两者差异无显著性。原因可能由于儿童代谢旺盛、血浆半衰期较成人短、清除率较成人高所致。因此在评估TPM疗效时，儿童达最大疗效较成人晚，须要延长观察时间。本组患者在TPM添加治疗6个月以上，成人和儿童有效率均在60%以上，表明TPM的长期疗效稳定。

本研究还发现TPM对部分性发作疗效显著，总有效率为70.6%，对全面性发作为37.5%。但本组全面性发作患者的例数过少，不宜进行比较。

两项研究均显示，常见的不良反应为胃纳差和体质量减轻。不良反应主要出现在加量期。

总体而言，TPM治疗的安全性较好，尤其是对难治性癫痫有较好的疗效，但应注意用药方法与剂量的掌握，以达到最佳疗效而避免副作用，特别是小儿患者应用时更要注意。

参考文献：

[1] 潘英, 廖卫平, 杨少青, 等. 托吡酯添加治疗难治性癫痫的临床研究[J]. 中华神经科杂志, 2001, 34(3):135-137.

[2] 杨少青, 廖卫平, 等. 托吡酯添加治疗难治性癫痫的有效性和安全性[J]. 临床神经病学杂志, 2006, 19(6):463-465.

Top特约评论-漫步经典专栏——廖卫平教授采访

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医脉通：您在2001年和2006年托吡酯上市初期曾进行过托吡酯添加治疗难治性癫痫的临床研究，对托吡酯添加治疗难治性癫痫的有效性和安全性都进行了探讨。请问您当时进行这两项研究的初衷是什么？对当时的研究结果有何评价？

廖卫平教授：药物上市之后，临床实际应用时会遇到一些基本的问题，例如对什么类型的癫痫有效，有效剂量是多少，用到多少剂量能够达到最佳疗效且能避免副作用，这些问题都需要临床研究来解答。因此，当新药托吡酯上市以后，我们就进行了研究以探讨这些临床应用方面的问题。

我们以难治性癫痫作为一个切入点，看用药过程中什么样的剂量效果最好。总体而言，托吡酯非常有效，是一种新型广谱抗癫痫药。当时我们研究发现，在治疗难治性癫痫时需要的妥泰剂量没有推荐的那么多，也就是稍微低一点的剂量就能够达到比较好的效果；其次，在这个剂量下药物副作用也可以最大程度的避免。因此，我们觉得这些研究结果很重要，对临床用药具有指导意义。

医脉通：20年过去了，妥泰也从一个咿呀学语的孩子成长为了正当青春的年轻人，您见证了它的整个成长过程，经过20年的用药经验，您对妥泰添加治疗难治性癫痫的疗效上如何看待？

廖卫平教授：妥泰具有多重抗癫痫作用机制，因此，它是一种广谱的抗癫痫药。难治性癫痫很多情况下添加妥泰治疗效果确实很好，所以，临床中我们认为它是一种很有效的添加治疗的药物。而且后来我们发现，它不仅是添加治疗难治性癫痫有效，在很多情况下比如热性惊厥、热性惊厥附加症等等，我觉得妥泰本身可以作为一个首选的药物。

医脉通：您怎样定义难治性癫痫？对于难治性癫痫的治疗，有哪些需要特别注意的地方呢？您有什么经验想要分享给年轻的临床医生吗？

廖卫平教授：难治性癫痫其实是一个相对的概念，有部分癫痫确实怎么治都很难治，但是也有部分癫痫如果选择合适的药物、使用正确的方法，有时难治就变成不难治了，所以对于我来说，定义难治性癫痫只是一个概念的问题。

我们要知道难治性癫痫的存在，但是也不要过分的强调难治性癫痫。例如Dravet综合征，以前谈到它也是一个难治性癫痫，现在看来如果我们选用合适的药物，如用托吡酯加丙戊酸钠为主的治疗，而避免使用一些加重癫痫的药物，可以使Dravet综合征变为不难治，完全控制癫痫发作也是有可能的。

在难治性癫痫治疗方面，我们首先要注意难治性癫痫的分类，到底是Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、大田原综合征，还是其他类型？因为不同类型的难治性癫痫诊断方法不一样，治疗策略也不同。此外，现在也有一些新的手段，比如基因检测，我们要利用好这个工具，例如典型的Dravet综合征，早期发现是可以改善疗效的。

医生是一个很特别的职业，很多经验需要靠积累。对于年轻医生，我觉得首先要广泛的学习，学习书本知识。然后，结合自己临床的实际工作，慢慢总结一些经验。此外，一定要把患者的病情搞透，这样才能使患者得到更好的治疗。

医脉通：对于未来癫痫领域的研究和治疗，您有什么样的畅想？

廖卫平教授：从癫痫领域的研究来看，我觉得病因是一个重要的研究方向。癫痫的发生有一系列的因素，比如后天的感染、结构损害、外伤等。但是我们采取了很多不同的措施，癫痫的发病率依旧非常稳定，没有降低，所以，我觉得这其中基因是一个很重要的方面，可以进行一些这方面的研究，明确不同类型癫痫具体是由什么样的基因突变引发的。当然在治疗方面，也是要首先明确是什么样的癫痫，之后采取相应的治疗策略。目前发现，一些由特殊基因突变导致的癫痫可能有特殊的治疗方法，在这些方面还是很值得进一步研究的。