导读
《TOP特约评论》栏目立足于癫痫领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在更好的传递癫痫领域最新学术动态、服务国内患者，助力领域发展。
本期《TOP特约评论》，我们邀请到了山东大学齐鲁儿童医院 金瑞峰医生及青岛市市立医院 郑乃智医生针对一篇探讨提高抗癫痫药物安全性策略的相关文章进行点评。
TOP特约评论员
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抗癫痫药（AEDs）是癫痫的一线治疗措施，但治疗策略受癫痫复发风险、治疗益处、法律/社会经济效应、不良反应和患者意愿的影响。之前小编对成人癫痫治疗的不良反应和安全性进行了介绍，那么如何才能提高AEDs的安全性呢？一起来看看吧~
改变临床实践
临床实践的改变可以通过最大限度地减少药物不良反应而提高AEDs的安全性，具体措施包括提高对不良反应的认识、AEDs选择个体化以及对AEDs不良药物作用进行积极的预防或对症治疗。
一项临床试验要求神经科医生改变治疗策略，以尽量减少不良事件，同时不增加癫痫发作频率，结果显示，实验组不良事件概况（AEP）评分显著降低而生活质量评分得到更大改善；对药物不良反应的主动监测使药物治疗方案的改变几乎增加了三倍，而癫痫发作率无明显差异。也有研究显示，较慢的滴定也可降低药物不良反应，而癫痫专科护士可以在患者教育和AEDs药物作用的讨论中发挥有效作用。
基于患者因素的AEDs选择使孕妇和老年人获益最大。在过去的几十年中，推荐避免使用引发叶酸耗尽（苯妥英、苯巴比妥和卡马西平）作为首选临床实践。怀孕期间如果需要AEDs治疗，建议考虑更安全的AEDs并使用最低有效剂量。
鉴于老年人AEDs药代动力学和药效学的变化，其选择可能更为复杂。丙戊酸和卡马西平在老年人中使用率更高。这两种药物都会引起骨质疏松，但可通过如下措施加以预防：骨密度测定、饮食和生活方式改变、维生素D和钙补充以及双膦酸盐治疗。
此外，缓释或控释制剂也可以减少不良反应。有研究显示控释制剂的不良反应发生率更低，但仍需要进一步研究证实。B型效应或特异性药物反应的关键管理是停用责任AEDs，对药物不良反应进行紧急处理并替换AEDs。
精准医学提高AEDs的安全性
对癫痫患者进行基因分型有助于提高AEDs的疗效和降低不良反应，例如：
HLA B*1502等位基因与卡马西平诱发的严重粘膜皮肤反应如史蒂文-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解（TEN）之间的密切联系对临床实践改变很大。
随后的研究发现与特异反应相关的其他等位基因，例如欧洲和日本人群中卡马西平超敏反应的HLA-A * 31:01等位基因。Meta分析表明，在卡马西平用药之前筛查这一等位基因可能使患者获益，但尚未在实际应用中进行评估，也未考虑成本效益。
最近另一项病例对照研究和荟萃分析发现，HLA-A* 24:02在亚洲、欧洲和中美洲人群与卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英诱导的斑丘疹相关。
而苯妥英诱导的斑丘疹性出疹的个体基因组学研究也确定了补体因子H调节途径突变的作用；在一些儿科癫痫患者中，聚合酶γ基因等基因的常规检测可以预防丙戊酸诱导的肝毒性。
新诊段癫痫患者的老药新用
在过去几十年中，AEDs对癫痫患者的结局未有明显变化，为此催生了对经典抗癫痫药物治疗替代方案的发展。比如老药新用，在动物实验、选择性的儿科癫痫患者或作为耐药性癫痫的联合治疗均显示出良好前景，但在新诊断的成人癫痫患者中能否获益尚不清楚。
对于新诊断的自身免疫性癫痫，免疫疗法已显疗效。一项研究表明，大多数出现疑似自身免疫病因的癫痫患者在静脉注射甲基强的松龙或静脉注射免疫球蛋白等免疫抑制治疗后癫痫发作频率明显降低，三分之一为无癫痫发作。随着对自身免疫性病因认识的不断提高，新发难治性癫痫发作患者或具有自身免疫性危险因素的患者可以通过免疫治疗以达到发作频率减少和/或缓解。
也有研究旨在寻找抗致痫药物，而不是抗癫痫发作药物，以改变潜在的疾病状态而非控制癫痫发作。卒中后急用阿托伐他汀可降低卒中后急性症状性癫痫发作的可能性，也可降低发展为长期癫痫的可能性。在新诊断的癫痫患者中使用抗致痫药可能合理，可减少难治性癫痫患者对多药治疗的需求，从而提高安全性。
专家观点
尽管大多数人对AEDs耐受性好，但是要提高AEDs在新诊断癫痫患者中的安全性，一个关键的限制是确定哪些药物不良反应是造成最大临床影响的原因。目前不良事件概况（AEP）是用于系统评估药物不良反应的有效方法。但是，确定不良反应尚未标准化，AEP或其他措施在临床上和研究中尚未得到常规使用。目前常用的方法是对患者进行询问，但该方法容易受患者心理特征的影响。另外，体重、认知和情绪的细微变化，患者可能察觉不到或者描述不一，因此可能会错过早期预防的机会。
为此，目前需要开发更好的方法来确定癫痫治疗中的不良反应。从这个角度讲，可以参考其他神经系统疾病的解决方案，包括开发简单的基于APP的工具。如在多发性硬化中，MSReactor和FLOODLIGHT等工具整合了智能手机技术和简化的认知测试，其患者满意度、重复测试依从性和随时间监测认知功能的效用均较高。虽然某些药物不良反应，如过敏反应、体重变化和对骨质疏松等的潜在影响，可能需要临床评估，但这些工具允许结构化的纵向报告，可以改善对长期安全性和耐受性的研究。
精准医学的进一步发展可进一步减轻AEDs不良反应导致的死亡率和发病率。随着基因分型研究的发展，越来越多的种族显示为具有较高的粘膜皮肤反应风险。同样，越来越多的AEDs正被研究，以确定它们是否也可引起粘膜皮肤反应。临床上，基因型检测明显降低这些病症的发病率和死亡率，而快速、低成本的即时医疗技术有助于提高检出率，可使AEDs开始之前识别患有HLA B *15：02的人群。将该策略应用于其他临床相关标志物的检测，将有助于优化新诊断癫痫患者治疗的有效性和安全性。
医脉通摘译自：Sharma S, Kwan P. The safety of treating newly diagnosed epilepsy. Expert Opin Drug Saf. 2019 Apr;18(4):273-283.
TOP特约评论
专家按姓氏首字母排序，排名不分先后
在癫痫治疗中，抗癫痫药的安全性一直是大家关注的重点，既要疗效好又要副作用小是医生和患者共同追求的目标。这就要求临床医生既要掌握好癫痫的临床特点，又要熟知抗癫痫药的药理作用和不良反应；不仅要知道癫痫和抗癫痫药的共性，还要遵循癫痫治疗的个体化原则。
所以，在癫痫的治疗中，“单药治疗副作用不一定小，联合用药副作用不一定大”是强调癫痫治疗的个体化，而不是对传统观点的否定。
专家简介
金瑞峰，主任医师，山东大学齐鲁儿童医院（济南市儿童医院）神经内科主任。学术兼职：山东省医师协会小儿神经电生理专业委员会主任委员；山东省抗癫痫协会中青委会副主任委员；山东省抗癫痫协会常务理事；山东省抗癫痫协会病友委员会副主任委员；山东省疼痛研究会癫痫专业委员会副主任委员；山东省儿童罕见病专家委员会成员；山东省医师协会癫痫及发作性疾病专委会常务委员。
癫痫全程管理中，药物治疗是基础。药物治疗的依从性及由此的保留率是确保成功治疗的关键。本文具有很好的可读性，文中对提高抗癫痫药物的安全性从药物特点、医生知识水平、患者个体差异诸方面进行阐述，可以极大程度规避药物的不良反应，提高患者依从性。
最后，精准医学的升级换代，结合临床、影像、分子和基因标志物的检测，将最终提高抗癫痫药物安全性选择，进而改善癫痫治疗和预后。
专家简介
郑乃智，青岛市市立医院神经内科副主任，主任医师，教授 ，博士，硕士研究生导师。担任中华医学会青岛市神经病学分会委员、山东省抗癫痫协会脑电图与神经电生理专业委员会副主任委员、山东省疼痛研究会第一届癫痫专业委员会副主任委员，山东省脑血管防治协会临床神经科学专业委员会副主任委员、山东省医师协会脑功能信息与数据科学专业委员会常务委员。从事神经科的临床、教学、科研工作30余年，致力于癫痫病因、发病机制及治疗方面的研究。目前，共发表学术论文50余篇，完成科研课题鉴定5项，获青岛市科技进步三等奖1项。
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