同源重组DNA修复缺陷的肿瘤，例如携带BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）突变的肿瘤，依赖于由聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）介导的通路。在临床试验中，PARP抑制剂（PARPi）已证明可有效治疗携带胚系（g）BRCA1/2，体系（s）BRCA1/2和gPALB2突变的患者。然而，体能状态（PS）不佳的患者和器官严重受损的患者通常被排除在临床试验和癌症靶向治疗之外。约翰霍普金斯大学报告了2例转移性乳腺癌患者的病例，患者们的PS较差，内脏疾病严重，携带gPALB2和sBRCA突变，使用PARPi治疗获得了显著的临床益处。患者A的胚系检测显示PALB2基因杂合致病突变（c.3323delA）和意义不明的BRCA2变异（c.9353T>C），肿瘤NGS检测显示PALB2（c.228_229del和 c.3323del）和ESR1（ c.1610A>C）突变。患者B在胚系检测显示致病性BRCA 突变呈阴性，但NGS检测显示体系BRCA2拷贝数丢失和PIK3CA突变 （c.1633G>A）。对这两名初始PS为3-4且患有严重内脏疾病的患者使用 PARPi 进行治疗，获得了长期的临床益处。PS较差的患者(如本文病例的患者)，针对致癌驱动基因的靶向治疗仍可能有临床意义。需更多研究评估PARPi在治疗携带非gBRCA1/2突变且PS较差的患者，将有助于识别可能从这些治疗中获益的患者。
背 景
DNA修复异常是癌症的一个标志，因为其在癌症发生中起到至关重要的作用，可导致有助于癌症发展的突变出现。同源重组（HR）DNA修复缺陷的肿瘤，例如携带BRCA1或BRCA2（ BRCA1/2 ）突变的肿瘤，依赖于聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）介导的单链断裂修复通路。PARPi在HR缺陷的癌细胞中引起不可修复的DNA损伤，从而通过合成致死机制导致细胞死亡。
在OlympiAD和EMBRACA试验III期随机研究中，携带gBRCA1/2突变，伴HER2/neu阴性的转移性乳腺癌患者，接受PARPi治疗与接受标准化疗的患者相比，其中位PFS更长，生活质量更高。III期OlympiA 试验比较了PARPi 奥拉帕利与安慰剂在BRCA1/2突变伴HER2/neu阴性的早期乳腺癌患者中的疗效，结果显示无侵袭性疾病生存率显著改善（奥拉帕利组为85.9%，安慰剂组为 77.1%）。TBCRC048 试验是一项非随机、多中心、II期试验，评估了以下患者对奥拉帕利的反应：（1）非BRCA1/2 HR相关基因（如PALB2、ATM或CHEK2等）胚系突变的患者（队列 1），或（2）携带这些基因或BRCA1/2体系突变的患者（队列 2）。gPALB2突变患者的中位PFS为13.3个月，sBRCA1/2突变患者为6.3个月，这表明具有这些突变的患者可以从PARPi中获益。
以上试验证明了PARPi对携带g/sBRCA1/2和gPALB2突变患者的疗效。然而，与EMBRACA试验一样，OlympiA、OlympiAD 和 TBCRC048试验只招募了美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为 0-1的患者，仅有少数ECOG PS为2的患者。PS较差或器官严重受损的患者通常被排除在临床试验之外，很少有研究探讨化疗或其他新型药物与支持性治疗对这些患者的影响。本文展示了2个病例，证明PARPi在PS较差和处于肿瘤危象的gPALB2和sBRCA变异患者中产生了显著的临床益处。
病 例
患者A为一名53岁女性，有冠状动脉疾病、高脂血症、高血压、病态肥胖、神经病变、骨关节炎、骨质疏松和肺栓塞的既往病史，患者注意到乳房有肿块，影像学证实了乳房和腋窝病变。肿瘤活检显示雌激素受体（ER）阳性（75%），孕激素受体（PR）为0 ，HER2/neu 1+（DISH HER2/neu与CEN17的比值为1；HER2平均拷贝数：1.9），Ki-67为30%。值得注意的是，患者的母亲和姨母患有乳腺癌。2015年患者进行胚系基因检测显示1个PALB2基因杂合致病突变 （c.3323delA）和1个意义不明的BRCA2变异（c.9353T>C）。患者接受了6个周期的多西他赛联合环磷酰胺的新辅助化疗。随后患者接受了左侧乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术，结果显示病理完全缓解。患者接受了左乳房和左锁骨上淋巴结区域的放射治疗（XRT），然后开始服用他莫昔芬，但服用不到3个月后患者自行停止治疗（表1）。
表1 胚系和体系基因测序
大约3年后，患者出现左臀部疼痛和背部疼痛，并被发现在L4处有压缩性骨折。L4 活检显示乳腺癌，ER > 90%，PR 5–10%，HER-2/neu 1+。NGS检测到PALB2（c.228_229del 和 c.3323del）和ESR1（c.1610A>C）突变，肿瘤突变负荷（TMB）为15.8 m/MB（表2）。通过肿瘤的NGS检测到的 c.3323del PALB2突变与患者初始胚系检测中发现的突变一致，第二个体系突变表明可能存在双等位基因失活。患者接受了L2-L5放疗，随后重新开始服用他莫昔芬。2个月后，患者接受了腹式全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，以便过渡到内分泌治疗，包括来曲唑和哌柏西利以及静脉注射唑来膦酸。虽然患者最初经历了疾病控制，但8个月后的重新分期扫描显示患者的癌症进展到了肝脏。除来曲唑外，开始服用nab-紫杉醇进行治疗。然而，6个月后患者的肝脏和骨骼出现进展，促使其改用吉西他滨和卡铂。
表2 患者病程 治疗按开始日期的时间顺序列出
患者A转诊到约翰霍普金斯大学西德尼金梅尔综合癌症中心。实验室检查显示总胆红素为4.5mg/dL。不到2周后，患者出现了黄疸、恶心和疲劳等症状。肝功能检查（LFT）显示总胆红素（16.7 mg/dL），碱性磷酸酶（ALP，776U/L）、天冬氨酸转移酶（AST，893U/L）和丙氨酸转氨酶（ALT，471U/L）显著升高，伴低白蛋白（3.3 g/dL）和血小板（67 K/cumm），INR（1.24）和凝血酶原时间（12.9 s）升高。ECOG PS 为 4。考虑到患者携带PALB2突变，在讨论预后和治疗目标后，患者和其主治医生决定停止化疗并开始使用奥拉帕利，剂量300mg，每日两次，患者被纳入临终关怀医院。2个月内，病情明显好转，LFT开始恢复正常（图1）。诊断报告显示患者的力量和活动能力增加，其ECOG PS降至2。患者主要治疗相关毒性是贫血，需要输注红细胞。在接受奥拉帕利治疗7个月后，患者肝脏疾病的影像学稳定，符合RECIST标准（图2）。 然而，第9个月的重新分期扫描显示了新的肝转移，表明疾病进展（图2）。鉴于患者HER2 -low状态 ，治疗从奥拉帕利转为德曲妥珠单抗。不幸的是，她在第一次服药后出现急性失代偿，不久后去世。
图1 患者A的LFT 时间曲线
图2 患者A的CT成像。腹部/骨盆CT显示5/8节段病变，基线时测量 2.5 × 2.4 × 2.7 cm （开始使用奥拉帕利治疗）（A）治疗后7个月时为 2.2 × 2.1 × 2.3 cm（B）治疗后9个月为3.3 × 2.3 × 2.5 cm （ C ）在A和B之间观察到RECIST疾病稳定。在B和C之间观察到RECIST疾病进展。
患者B为一名66岁男性，有Ⅱ型糖尿病，高血压，肥胖，丙型肝炎伴肝纤维化，处方药使用障碍和73.5包年烟草危害既往病史，患者注意到乳房肿块，影像学检测证实乳房异常。左侧乳房肿块活检显示低分化浸润性癌伴印戒细胞特征，ER> 90%，PR > 90%，HER2/neu 1+，Ki-67为40-50%。分期扫描显示腰椎有转移，活检证实为乳腺癌，ER 80%，PR 80%和HER2/neu 0。患者家族史，母亲患乳腺癌，姨妈患结肠癌，舅舅患结肠癌。患者于2018年进行的胚系基因检测显示未发现致病性BRCA突变；然而，通过肿瘤NGS技术检测到体系BRCA2拷贝数丢失、PIK3CA突变 （c.1633G>A）和TMB为7.4 m/MB（第 84 百分位数）（表2）。 患者开始使用他莫昔芬和地舒单抗（后来转为唑来膦酸）联合治疗，并因脊柱转移灶接受了XRT，随后因L1和L2椎骨的病理性骨折接受了椎体成形术，之后加用哌柏西利（125 mg）。然而，经过3个周期的治疗后，重新分期扫描显示患者胸椎和腰椎疾病进展。停用他莫昔芬和哌柏西利，开始接受依西美坦、戈舍瑞林和依维莫司联合治疗。虽然患者使用该治疗方案后经历了大约2年的疾病控制，但其病程因颌骨坏死和继发于放疗和椎体成形术后病理性压缩性骨折状态引起了背部疼痛。患者还出现了脑脓肿，需要静脉注射抗生素，并出现双下肢水肿和疼痛。大约2年后的重新分期扫描显示轻度进展的弥漫性骨转移病灶，新的多发FDG-高摄取肝病灶以及非FDG-高摄取纵隔淋巴结增大，疾病进展。不幸的是，此时患者病程因新冠病毒感染而进一步复杂化，其临床症状继续恶化，表现出健忘、行走困难和疼痛加剧。这些疾病的累积负担以及进行性癌症导致体能状态恶化，ECOG PS为4。
肿瘤科团队和患者在讨论预后及治疗目标后，决定停用依西美坦、戈舍瑞林和依维莫司，并基于其血清肌酐升高1.4 mg/dL（肌酐清除率为46.8 mL/min），开始使用奥拉帕利单药治疗，剂量200mg，每日2次。患者对奥拉帕利治疗反应良好，身体功能灵活性得到改善，PS提高到3。4个月后的重新分期扫描显示肝脏和骨病灶的放射性示踪剂亲和力显著降低，左乳房肿块和腋窝的放射性示踪剂活动度下降，与治疗反应相符。在使用奥拉帕利治疗疾病稳定1年后，扫描显示颅骨、面骨、颈椎和上胸部弥漫性广泛混合性溶骨性和硬化性病变，表明可能疾病进展，以及恶化的下颌骨骨坏死。患者因精神状态改变、嗜睡和高钙血症再次住院。其最终入住临终关怀医院并在3个月后去世。
讨 论
美国临床肿瘤学会（ASCO）建议不要对体能状态较差（ECOG PS 3-4） 的患者进行靶向治疗，因为PS差与较差的生存期、缓解率降低和化疗相关毒性更严重有关。PS差和器官功能不佳的患者通常也无法纳入临床试验，进一步限制了治疗选择。然而，对携带致癌驱动基因的患者进行靶向治疗，可能会产生快速而深远的疗效，从而有可能逆转肿瘤负荷并改善预后。例如，部分文献表明靶向治疗携带ALK、EGFR和BRAF基因突变的危重患者，获得显著缓解。
本文2个病例表明，携带非gBRCA的同源重组DNA修复异常的患者，PARPi可导致其显著缓解。患者A携带致病性gPALB2突变以及可能代表双等位基因失活的体系突变，患者B携带sBRCA2和sPIK3CA突变。与BRCA1/2一样，PALB2基因也参与HR DNA修复，PALB2突变与患者乳腺癌风险增加和生存率降低相关。PALB2突变患者也可能受益于PARPi的治疗。TBCRC048是目前使用奥拉帕利治疗携带sBRCA1/2突变和gPALB2突变的乳腺癌患者，证明其疗效的为数不多的前瞻性试验之一。另一项研究PARPi他拉唑帕利在HR通路基因突变的HER2/neu阴性晚期乳腺癌患者中的单机构II期试验发现，全部5例携带gPALB2突变的患者靶病变均减少，3例患者获得RECIST缓解。这项II期试验的后续研究目前正在进行，该研究重点是评估他拉唑帕利单药治疗g/sPALB2突变相关晚期乳腺癌患者的ORR。Flatiron健康基金会医学临床基因组数据库的一项真实世界研究回顾性分析显示奥拉帕利对4例携带gPALB2突变患者和9例sBRCA突变患者有益。
TBCRC048要求参与者的ECOG PS为0-1且器官功能充足，而他拉唑帕利试验要求ECOG PS为0-2。此外，奥拉帕利的药代动力学仅在轻度和中度肝损伤的情况下进行研究。 在本文报告中，患者A接受了9个月的奥拉帕利治疗，患者初始PS为3-4，并且有肝衰竭症状。患者B接受了1年奥拉帕利治疗，初始PS为3-4，有多种合并症且预后不良。尽管这两名患者在治疗开始时体能状态不佳，但对奥拉帕利的耐受性良好且副作用有限，并随着治疗缓解，体能状态改善。这些病例表明，尽管临床情况危急，使用PARPi靶向治疗非gBRCA1/2突变的靶点的潜力。未来的研究还需要识别可能从PARPi获益的其他患者群体，以及克服PARPi耐药性并制定最佳联合治疗方案。
由于肿瘤负荷导致ECOG PS较差的患者，仍有可能对致癌驱动因素的癌症靶向治疗产生临床获益，例如使用PARPi靶向治疗gPALB2和g/sBRCA突变患者。临床试验支持PARPi治疗g/sBRCA1/2和gPALB2突变且PS为 0-2患者的疗效。本文描述了2例PS为3-4且患有严重内脏疾病的患者，对PARPi的治疗表现出显著的临床缓解。虽然并非所有处于此类肿瘤危象中的患者都可以从PARPi中受益，但需更多研究来评估PARPi在治疗携带除gBRCA1/2突变之外的基因变异且PS较差的患者，将有助于识别可能从这些治疗中获益的患者。
参考文献：Cheng, J. M., Canzoniero, J., Lee, S., Soni, S., Mangini, N., & Santa-Maria, C. A. (Accepted/In press). Exceptional responses to PARP inhibitors in patients with metastatic breast cancer in oncologic crisis.BreastCancerResearchandTreatment. https://doi.org/10.1007/s10549-023-06910-6