目前，非小细胞肺癌（NSCLC）NCCN指南已更新至2023 v4版。与2023 v3版相比，本次更新主要包括两点：一、在EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）中删除了莫博赛替尼的用药推荐；二、康奈非尼+比美替尼联合治疗方案成为BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者的首选治疗方案，也是后续治疗方案。
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本次更新删除莫博赛替尼用药推荐的原因是，2023年10月2日，日本武田制药官网发布，在经过了与美国FDA的讨论后，将主动在美国撤回莫博赛替尼已经获批的在铂类药物进展后治疗EGFR ex20ins局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症。
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回顾之前莫博赛替尼获FDA批准上市的依据
2021年9月15日，FDA加速批准莫博赛替尼用于携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这些患者曾在先前的含铂化疗中或之后出现疾病进展。
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该批准是基于101研究，一项国际性、非随机、开放、多队列临床试验（NCT02716116），评估了114例在铂类化疗期间或之后发生疾病进展的携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者。主要疗效结果指标为根据RECIST 1.1采用盲法独立中央审查（BICR）评估的总缓解率（ORR）和缓解持续时间。结果显示，ORR为28%（95%CI：20%-37%），中位缓解持续时间为17.5个月（95%CI：7.4-20.3）。
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决定莫博赛替尼撤市的原因
此次武田主动启动莫博赛替尼退市是基于EXCLAIM-2 III期确证性试验结果，在该试验中，武田并没有延续二线应用，而是转而寻求莫博赛替尼单药在EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗中的疗效，致使出现不理想的结果。不仅如此，有行业人士分析，该项研究也打击了莫博赛替尼作为单药二线治疗的确证性，进而导致了此次退市事件。这个事件也揭露了一个残酷的现实——获得加速批准的药物并非万无一失，如果没能经受住终极考验，同样面临被撤市的风险。
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EXCLAIM-2试验是一项III期、多中心、开放性研究，旨在调查莫博赛替尼作为单一疗法与基于铂类的化疗在一线治疗EGFR ex20ins局部晚期或转移性NSCLC中的安全性和有效性。2023年7月，武田公布2022年的业绩报告，披露了莫博赛替尼的相关进展——缺乏疗效，试验终止。该试验不符合其主要终点，因此不符合美国FDA加速批准的相关确认要求，也不符合其他国家批准的有条件上市批准的要求。
目前，莫博赛替尼在国内的形势
2023年1月，莫博赛替尼获NMPA批准在华上市，用于携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这些患者曾在先前的含铂化疗中或之后出现疾病进展。莫博赛替尼在国内的获批是基于Exkivity I/II期（NCT02716116）临床研究结果，该研究纳入了114例既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins的NSCLC患者，经研究者评估的结果显示，ORR达到了 35%，DCR达到 78%，DOR达到 15.8 个月，mPFS达到 7.3 个月，mOS达到了20.2个月。（【资讯】莫博赛替尼在我国获批用于EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌）
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目前，莫博赛替尼在2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中仍是Ⅳ期EGFR ex20ins NSCLC患者后线治疗的Ⅰ级推荐药物。
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有行业人士分析，莫博赛替尼或可能在中国撤市。虽然莫博赛替尼是国内首个相关疗法，但并非唯一一个。
舒沃替尼——NMPA批准上市：
2023年8月23日，舒沃替尼正式获NMPA批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为首款针对EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC的国创新药。（国创首款！舒沃替尼获批用于EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌）
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此次获批主要基于舒沃替尼在中国注册的WU-KONG6临床试验结果，该研究是一项针对含铂化疗进展或不耐受的EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的单臂、多中心2期临床研究。结果显示，在接受舒沃替尼治疗的97例疗效分析人群中，对于经治患者，经IRC确认的ORR达60.8%，疾病控制率（DCR）达87.6%，安全性与传统EGFR-TKI相似，整体耐受性好，绝大多数不良反应都是1-2级，临床管理可控。
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EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者的一线治疗
目前，FDA批准的埃万妥单抗（Amivantamab，Rybrevant），NMPA批准的莫博赛替尼、舒沃替尼，均是针对EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的二线治疗。而一线标准治疗方案仍是含铂化疗，治疗效果不佳，亟需好的一线治疗药物。现有研究数据显示，伏美替尼、舒沃替尼等在EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一线治疗中显示了不错的临床效果，开启一线治疗新格局。
伏美替尼：
2023世界肺癌大会（WCLC）上报道的中国原研的第三代TKI伏美替尼的FAVOUR研究数据十分令人振奋：一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的ORR达到了78.6%，中位DoR达到了15.2个月，预计中位无进展生存期（mPFS）将超过10个月，其疗效远超过标准含铂两药化疗。（伏美替尼2023 WCLC新发表数据解读）
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舒沃替尼：
舒沃替尼一线单药治疗EGFR ex20ins突变患者的WUKONG-28临床试验的初步研究结果显示，在推荐剂量（300mg QD）下最佳客观缓解率（BoR）高达77.8%，且耐受性良好。目前该研究正在国内外加速开展。
埃万妥单抗联合化疗：
2023年7月，强生旗下杨森宣布，埃万妥单抗联合化疗在新诊断EGFR ex20ins的晚期或转移性NSCLC患者中开展的3期PAPILLON研究取得积极结果，患者的PFS出现具有统计学显著性和临床意义的改善。
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除了上述提到的靶向药物，其他临床在研的靶向EGFR ex20ins药物也展现了一定的疗效，如JMT101、CLN-081和YK-029A等（DCR达95.9%！肺癌EGFR ex20ins新药Zipalertinib研究详解）。目前针对EGFR ex20ins的临床研究已成为近几年的研究热点，为这一难治亚型患者带来了曙光。相信，不久的将来，将会有更多更好的药物获批用于这类患者，显著延长患者的PFS和OS。
参考文献：
[1]FDA官网
[2]NMPA官网
[3]Wang M, Fan Y, Sun M, et al. Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results. J Clin Oncol. 2023; 41 (suppl 16):9002-9002. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9002
[4]Wang M, Yang JC, Mitchell PL, Fang J, Camidge DR, Nian W, Chiu CH, Zhou J, Zhao Y, Su WC, Yang TY, Zhu VW, Millward M, Fan Y, Huang WT, Cheng Y, Jiang L, Brungs D, Bazhenova L, Lee CK, Gao B, Xu Y, Hsu WH, Zheng L, Jänne PA. Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1676-1689. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615. PMID: 35404393; PMCID: PMC9262839.
[5]Treatment with RYBREVANT (amivantamab-vmjw) Plus Chemotherapy Resulted in Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed EGFR Exon 20 Insertion Mutation-Positive Non-Small Cel | Janssen