新的联合方案已经在前线显示出了有效结果，但还没有被采纳为标准。在标准的第一代TKIs中添加VEGF抑制剂已被证明可以延长PFS，但不能延长OS。在亚洲的两项随机试验中，与吉非替尼作为一线治疗相比，化疗联合吉非替尼可改善OS。然而，这种联合方案还没有与第三代EGFR TKI作为初始治疗进行比较。

Q2：中枢神经系统（CNS）疾病和脑膜转移患者的最佳方案是什么？

共识推荐：对于CNS转移包括脑膜转移患者，应优先选择第三代EGFR TKI作为初始治疗。前瞻性对照研究显示，放疗加入EGFR TKI并不能带来获益。当患者使用奥希替尼（80mg）出现颅内疾病进展时，可选择局部给予SBRT，避免使用全脑放疗（WBRT），并继续给予原剂量奥希替尼（标准方案）。如果可行，也可以考虑增加剂量至160mg。对于脑膜转移患者，奥希替尼的优选剂量为160mg[II,A]。

奥希替尼是常见EGFR突变伴CNS转移的首选治疗药物。此前，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在脑转移患者中均表现出颅内反应，尽管它们的CNS穿透力相对较低。在FLAURA试验中，奥希替尼在有脑转移的患者中显示了比吉非替尼或厄洛替尼更好的CNS控制，并延迟了无CNS转移的患者脑转移的出现。拉泽替尼也显示出了有效的CNS活性。AZD3759在一项I期研究中显示出优异的CNS穿透性和良好的CNS活性。

放疗在脑转移的NSCLC患者中起着重要作用。对于EGFR突变的肺癌患者，早期或延迟放疗是否更可取仍是一个争论的问题。一项回顾性研究表明，提前使用TKI和推迟放疗可能与较差的OS有关。对于接受TKI治疗的患者，与WBRT相比，进行SRS的OS最长。值得注意的是，避免包括WBRT潜在的神经认知后遗症在内的毒性是该疾病的优先考虑因素。在大多数研究中心，通常主张将奥希替尼作为脑转移患者的首先干预治疗方法。

软脑膜转移患者预后很差，很少患者在诊断时被诊断为软脑膜转移。奥希替尼80mg被证明对患者有效。然而，一项对EGFR TKI治疗患者进行细胞学检查的单臂研究证明，160mg奥希替尼具有良好的抗癌活性（BLOOM研究）。奥希替尼160mg已被许多国家作为软脑膜转移患者的标准护理。是否对软脑膜转移患者进行放射治疗尚不清楚。BLOOM研究中的许多患者也接受了脑放射治疗。

Q3：奥希替尼治疗后进展的最佳治疗选择是什么？

Q3A：奥希替尼治疗后，EGFR突变患者的最佳治疗方案是什么？

共识推荐：临床实践中，含铂化疗应考虑作为标准治疗方案。在可参与临床试验的背景下，奥希替尼治疗失败后若出现新的EGFR突变，应考虑可替代的靶向疗法作为优选治疗方案，包括TKI、单克隆抗体和抗体偶联药物（ADC）[II,B]。

约15%的患者发生新的EGFR突变，导致一线奥希替尼耐药，包括p.C797S(最常见)、p.L718Q、p.L792F和p.G796S。由于奥希替尼在结构上与前代EGFR TKIs不同，这些突变不会对前代EGFR TKIs产生耐药性，因此，当治疗药物换为前代抑制剂时，相关临床疗效在研究中已观察到。

随着二线奥希替尼耐药性的发展，约25%的患者可检测到EGFR靶内耐药机制。只有当奥希替尼耐药突变（p.C797S）发生在与T790M突变不同的等位基因时（即反式构型），奥希替尼联合第一代EGFR TKIs可能获益。然而，在大多数情况下(>95%)，奥希替尼耐药突变与p.T790M突变呈顺式构型，在I/II期临床试验中，amivantamab单药或联合EGFR TKI 拉泽替尼和patritumab deruxtecan用于这部分患者的临床疗效已观察到。

Q3B：非EGFR基因突变患者的最佳方案是？

共识推荐：奥希替尼获得性耐药机制包括可靶向旁路信号通路的激活，如MET扩增和HER2扩增。在这种情况下，尽管含铂化疗仍是标准治疗方案，但靶向特定耐药机制相关基因显示出有潜力的结果，对于奥希替尼耐药患者，应首选加入分子标志物筛选的靶向耐药机制相关靶点的特定药物临床试验[II，B]。

在奥希替尼耐药机制中，MET扩增是最常见的非EGFR基因突变(10-15%)。临床试验表明，如发生MET扩增，奥希替尼联合MET抑制剂显示出较好的疗效。研究显示，在先前接受第三代EGFR-TKI和MET扩增治疗的EGFR突变患者中，奥希替尼联合赛沃替尼达到了30%的应答率。一项临床试验(INSIGHT 2 研究, NCT03940703)正在评估特泊替尼联合奥希替尼治疗对奥希替尼获得性耐药的EGFR突变、MET扩增局部进展或转移NSCLC患者的疗效。卡马替尼联合吉非替尼在EGFR突变和MET变异NSCLC患者中显示出令人鼓舞的临床活性。根据研究结果，目前正在研究卡马替尼与奥希替尼联合应用于对先前EGFR-TKI耐药的EGFR突变患者，这些患者T790M阴性且MET扩增(GEOMETRY-E,NCT04816214)。

其他靶向EGFR耐药途径的药物也正在临床试验中。例如，amivantamab和lazertinib的联合治疗在36%的奥希替尼进展患者中取得了缓解。对于耐药机制基于EGFR和MET的患者亚组，他们更有可能对amivantamab联合lazertinib产生反应。抗体药物偶联物（ADC）patritumab deruxtecan (HER3-DXd)在携带各种EGFR-TKI耐药机制（如EGFR C797S突变, MET或HER2扩增，BRAF融合）的患者中显示出抗肿瘤活性（ORR为39%）。此外，在已报道的临床病例中，奥希替尼治疗进展后获得ALK融合的患者受益于EGFR和ALK-TKI的联合治疗。对于获得性RET融合作为耐药性机制的患者，将selpercatinib联合奥希替尼是可行的，研究显示有影像学反应和潜在持久获益。

Q3C：有组织学转化证据患者的最佳治疗选择是什么？

共识推荐：EGFR TKI治疗后，铂类+依托泊苷仍是有小细胞肺癌转化证据患者的标准治疗方案。但奥希替尼是否应继续联合化疗使用，仍不确定。其他组织学类型转化患者应根据组织学类型选择化疗方案（例如，鳞状细胞癌）。免疫治疗的使用应在临床试验中进行评估[IV,B]。

在3-10%对EGFR激酶抑制剂获得性耐药的肺癌患者（如肺腺癌）中发现组织学转化为小细胞神经内分泌癌。高达15%的奥希替尼获得性耐药患者发生了向其他病理亚型（如鳞状癌）的转化。组织学转变的诊断需要再次对肿瘤组织进行评估。TP53、Rb1和PIK3CA的伴随突变，可能在组织学转化之前被检测到。小细胞转化的风险在P53和Rb1完全失活的患者中可能更高。研究显示，依托泊苷/铂的全身治疗的反应率为54%，紫杉烷类单药或联合治疗的活性也有报道。应根据临床需要采用局部治疗。持续EGFR TKI治疗并联合化疗的价值尚不清楚，目前正在探索[NCT03567642]。目前正在评估免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂的疗效[NCT04538378]。

Q3D：奥希替尼治疗进展后无可靶向驱动基因突变患者的最佳治疗方案？

共识推荐：对于缓慢进展且临床症状没有恶化的患者，可考虑继续奥希替尼，直至症状恶化或肿瘤明显进展。这种情况下，优先考虑参加临床试验。目前最佳方案还不确定，但对于这部分患者，标准的治疗选择是含铂化疗±贝伐珠单抗。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗可考虑作为另一种治疗选择。含铂化疗+免疫检查点抑制剂的疗效仍不确定，目前正在进行III期临床研究。对于寡转移进展患者，包括CNS，可考虑手术或放疗等局部治疗手段，并继续奥希替尼[II，B]。

Q4：再次接受EGFR TKI的作用如何？

共识推荐：在无分子标志物驱动的临床试验情况下，EGFR TKI再次治疗可考虑用于EGFR TKI停药至少6个月、疾病进展（包括CNS）且无可靶向EGFR耐药机制相关靶点的患者[III,C]。

对于奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者，主要的治疗方法是全身化疗。目前，几种新疗法正在开发中，包括奥希替尼联合疗法。对于这些患者，应尽量检测潜在耐药性机制，以合理选择联合疗法。在停止治疗后重新接受EGFR TKI治疗显现出适度的反应和临床效益。然而，大多数关于再次接受EGFR TKI治疗可获得的临床数据是在引入第三代EGFR TKI之前。研究者建议在奥希替尼获得性耐药的情况下，首先进行肿瘤活检和/或液体活检。如果没有特定的耐药机制，或者当耐药机制没有已知的治疗方案时，再用奥希替尼进行进一步治疗是合适的。当先前接受TKI治疗的间隔时间> 6个月时，再次接受奥希替尼获益的可能性更大。在这种情况下，标准剂量为80mg/d是合适的。对于停止EGFR TKI治疗的脑转移进展患者，再次接受EGFR TKI治疗也是合适的。需要更多的前瞻性研究来确定奥希替尼在各种临床情况下重新给药的益处。

Q5：免疫检查点抑制剂在EGFR突变肺癌患者中的作用如何？

共识推荐：在其他标准治疗选择用尽之前，不论PD-L1表达水平，不推荐免疫检查点抑制剂单药治疗。因为免疫检查点抑制剂在这部分患者中的疗效有限，而且会增加后续EGFR TKI 治疗的不良反应。免疫治疗序贯奥希替尼治疗也会增加潜在毒性。因此，对于新诊断晚期NSCLC患者开始免疫治疗之前，需要获得基因突变检测结果[II,B]。

EGFR突变NSCLC患者从免疫检查点抑制剂中获益有限。对III期临床试验的探索性分析和对治疗前患者的汇总分析表明，单药PD-1/PD-L1治疗的疗效不大，与野生型NSCLC患者相比明显降低。值得注意的是，根据突变类型（罕见的>p.L858R>19del）和PD-L1表达，反应可能会有所不同。

在EGFR突变患者中已经评估了几组免疫疗法组合。尽管TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂的一些组合(阿特珠单抗或纳武利尤单抗联合厄洛替尼)显示出合适的安全性和良好的疗效，其他联合疗法(例如，度伐利尤单抗联合吉非替尼或奥希替尼)导致毒性增加，包括肺炎（在TATTON试验队列中38%的度伐利尤单抗联合奥希替尼患者出现）。值得注意的是，在临床实践中，最初进行免疫治疗后再给予TKIs，相关的毒性也有报道，可能是由于ICIs化合物的半衰期较长。

Q6：EGFR 20外显子插入突变患者的最佳治疗方案是什么？

共识推荐：含铂化疗应作为一线治疗方案，不推荐联合免疫检查点抑制剂，以避免增加后续靶向治疗的潜在毒性风险。含铂治疗失败后，amivantamab或mobocertinib可考虑作为二线治疗方案[II，B]。

EGFR 20外显子插入突变是已知的对EGFR TKIs耐药的非典型EGFR突变。一线治疗方案应该是铂类化疗。根据KEYNOTE 189或IMpower 150试验方案，在化疗的基础上增加免疫治疗可以说是可行的，但由于缺乏对比研究，尚不清楚化疗与免疫治疗联合是否优于单独化疗。

amivantamab是一种双特异性单克隆抗体，同时靶向EGFR和MET，mobocertinib是一种靶向EGFR 20外显子插入突变和HER2 20外显子插入突变的选择性口服TKI，这两种药物都被美国FDA批准用于一线化疗治疗失败后的EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者。目前，这两种新药物在一线治疗中的疗效正在III期临床试验中进行评估。

Q7：EGFR罕见突变患者的最佳治疗方案是？

共识推荐：基于目前出现的研究数据，阿法替尼和奥希替尼单药可考虑用于大部分EGFR罕见突变（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）或共突变患者。在以上药物不可及时，推荐含铂化疗方案[II,B]。

阿法替尼是目前唯一被美国FDA批准用于3种EGFR罕见突变（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）的EGFR TKI。这项批准是基于来自3个试验的前瞻性个体患者数据的汇总，分别是Lux-Lung2、Lux-Lung-3和Lux-Lung-6。

研究显示，当阿法替尼以40mg/d剂量治疗EGFR罕见突变（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）患者时，PFS和RR（治疗有效率）与EGFR常见致敏突变（19del和p.L858R）患者相似。然而，携带这些罕见突变的患者用吉非替尼治疗后PFS要短得多。

此外，尽管数据有限，但在不同的小型研究中，奥希替尼在罕见病变（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）患者中的疗效得到了证实，因此可以考虑奥希替尼作为一种替代治疗。

有罕见或非典型EGFR突变且没有EGFR TKIs抗癌活性证据的患者，应考虑采用铂加培美曲塞的标准化疗作为一线治疗。免疫检查点抑制剂的添加是有争议的，因为这些患者被排除在大多数一线免疫检查点抑制剂随机研究中。

Q8：除了EGFR突变外，若患者还存在其他共存突变，治疗方案如何选？

共识推荐：如果同时存在两种或以上共存可靶向基因突变时，应进行综合NGS分析以识别潜在的显性克隆，然后评估选用特定TKI。如果证实同时存在不同的突变，应优先使用联合或不联合TKI的铂基化疗[IV,C]。

不同的研究表明，EGFR突变和其他主要的致癌驱动因子变异（如ALK、ROS1、RAS、MET）通常是相互排斥的。然而，由于分子检测的不断发展，相关共突变也已报道，且可能影响靶向治疗的反应。在携带EGFR突变和其他变异的患者中，EGFR TKI通常有较好的反应率，但疗效似乎不如携带其中一种变异的患者。

关于肿瘤内异质性的报道表明，在不同的肿瘤细胞中出现了共同发生的突变，需确定哪一种信号通路是主导的，以指导临床实践中TKI的选择。对于大多数亚组来说一线EGFR TKI似乎是一个合理的方案（但受限于小型回顾性研究）。在初始耐药的情况下，可能建议靶向共突变（单药或联合治疗策略）。在已发表的研究中，TKIs的联合使用在共突变患者中的疗效尚不明确，因此需要进一步的研究。当发生耐药时，建议进行再次活检（组织/ctDNA）确定获得性耐药机制，以便为这些患者选择合适的治疗方案。

当耐药时检测到共存基因变异时，特别是在携带MET扩增的患者中，建议联合治疗策略作为治疗方案。例如，MET的选择性抑制剂，如卡马替尼，tepotinib，赛沃替尼，EGFR/MET双特异性抗体amivantamab，联合EGFR TKIs的治疗方案正在试验中进行。

参考文献：

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