TP53基因一直被认为是人类癌症中最常见的突变基因。TP53基因突变导致的p53蛋白功能障碍是癌症发生、发展、转移和耐药的主要因素。值得注意的是，导致p53蛋白功能障碍的突变也可能使患者更易对癌症治疗产生耐药性。然而，目前尚无有效的相关药物被批准用于临床。与大多数癌症一样，TP53是NSCLC中最常见的突变基因，来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库的数据分析强调，在44.8%的病例中，TP53突变发生在该基因的4-8号外显子上，证实了DBD（DNA结合域）是该蛋白的热点。研究发现TP53突变能够影响NSCLC患者的预后。此外，不同的突变导致不同的生存时间，提示不同的突变在分子水平上发挥不同的作用。
最近有报道称，TP53突变在EGFR突变患者中较为常见，且该突变在NSCLC中的作用研究的越多，就越能揭示对EGFR-TKIs的原发或获得性耐药的作用。多项证据表明，TP53突变可用于识别预后较差且对EGFR-TKI反应较差的患者。TP53突变与靶向治疗反应之间的联系应被视为新研究的起点，需要进一步研究这些机制来有效预测反应性和生存期，以更好地指导EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗。
本文讨论了TP53突变对EGFR突变NSCLC患者的预后和靶向治疗耐药性的影响。
预测预后
近年来，TP53突变在EGFR突变NSCLC中的作用得到了广泛的研究。Molina-Vila及其同事首次尝试确定TP53突变在这部分患者中的作用，对125例EGFR野生型（wt）和193例EGFR突变型（试验队列）NSCLC患者的预后进行了研究，随后分析了64名EGFR突变患者的独立验证队列。作者将TP53突变分为破坏性突变和非破坏性突变。在所有蛋白结构的终止密码子和DBD内的非保守突变中发现了破坏性突变，而非破坏性突变是保守变异和DBD之外的非保守突变，除了终止密码子。
研究结果显示TP53非破坏性突变是EGFR和KRAS独立的预后因素(OS 13.3个月vs. 24.6个月，p<0.001)，研究还表明TP53非破坏性突变是EGFR突变患者亚组的预后因素，但不是预测因素(试验队列：中位OS 17.8个月vs.28.4个月，p=0.004；验证队列：中位OS 18.1个月vs. 37.8个月，p=0.006)，强调了厄洛替尼治疗患者的多因素分析中PFS的轻微较短趋势(PFS 11.0 vs. 15.0个月，p=0.14)。
Aggarwal等人也得到了类似的结果，研究显示114例EGFR和TP53共突变患者接受一线TKIs治疗的OS较单独EGFR患者更差(中位OS 33.3个月vs. 53.6个月；P=0.021)，在对数据进行年龄、吸烟状况和工作状态调整后，其趋势一致。
一项大型队列研究显示，TP53突变预测接受靶向治疗的EGFR突变患者的OS较TP53wt患者更差(2.9年vs NR, p=0.06)。当将TP53突变分为破坏性和非破坏性两种类型时，这一趋势变得更加明显(p=0.055)。当汇总携带EGFR、ALK和ROS1基因中可靶向变异的患者数据时，这一趋势达到了统计学意义(mOS 2.6年vs NR, p=0.009)。
在探索EGFR突变NSCLC患者的预测生物标志物时，研究显示，在一组136例EGFR突变NSCLC患者中，TP53突变能够影响一线第一代和第二代TKIs的反应。值得注意的是，与TP53 8号外显子wt相比，TP53 8号外显子突变患者的DCR更低(41.7% vs 87.3%，p<0.001)，PFS(4.2vs 16.8个月，p<0.001)和OS(7.6个月vs NR，p=0.006)更短。这些结果在一个更大的NSCLC患者病例系列中得到了证实，其中TP53 8号外显子突变能够预测EGFR突变患者的预后，且与所接受的治疗无关。尽管有研究发现，与其他外显子突变相比，TP53 8号外显子突变不是患者PFS的预测因子(13个月vs. 13.1个月，p=0.2)，但这些结果没有在上述研究中得到证实。Labbè等人对60例EGFR突变患者进行的一项研究发现，只有在考虑为错义突变时，TP53突变与一线TKIs较差的PFS相关(HR 1.91，CI 1.01-3.60，p=0.04)。
这些研究强调了TP53突变分类的重要性，因为在晚期或早期NSCLC中，未分类的TP53突变与临床疗效没有显著相关性，即使在接受第三代TKIs治疗的患者中也是如此。Jin等人也在EGFR突变的NSCLC患者中强调了同样的发现，研究发现相对于其他基因变异，TP53具有更高的共突变率(72.5%)，但与生存期没有相关性。而对亚洲患者的研究发现，TP53突变能够预测接受TKIs治疗的EGFR突变患者的PFS。在吉非替尼治疗的一小部分病例系列中取得了相同的结果，其中TP53突变只影响短期或中期反应者（66.7% vs. 0，p=0.009），另一项研究发现，TP53突变在经治患者中可预测更短的进展时间（HR 1.7，p=0.006)。
一项研究发现，无论TP53突变是破坏性还是非破坏性、致病性或非致病性、8号外显子突变或非8号外显子突变，都对EGFR突变患者的临床疗效（ORR、PFS和OS）有强烈的负影响。另一项研究发现，TP53突变与EGFR-TKIs早期耐药相关，影响对TKIs短期反应患者的预后(<6个月，在87.5%的短期反应者中发现TP53突变，16.7%的长期反应者携带TP53突变，p=0.0002)。这些结果后来被另一项研究证实，该研究发现TP53突变影响短期反应者（<3个月，HR=1.87，95% CI 1.06-3.29，p=0.03）和短期生存者（<6个月，HR=2.73, 95% CI 1.20–6.21，p=0.017)的预后。
也有研究发现，对吉非替尼无反应的患者均携带TP53突变，而39%的有反应患者携带TP53突变( p<0.001)。最近研究已经证明TP53突变与接受第一代/第二代或第三代EGFR-TKI治疗患者的 PFS独立相关（p=0.038和p=0.017）。Tsui等人通过循环 DNA 探索了EGFR-TKI治疗的耐药机制，发现TP53突变患者的OS更差（HR 0.43，95%CI 0.2-0.97，p=0.035），并且在患有进行性疾病且没有T790M突变的患者中观察到TP53突变。相关临床研究显示TP53突变在预测EGFR突变患者临床预后方面的作用，结果见下表。
需要强调的是，用于检测TP53突变的不同方法具有不同的敏感性，且下一代测序技术（NGS）在病例系列中的检出突变率更高。此外，大规模平行测序可对整个TP53基因进行测序，可检出DNA结合域之外的突变。
为了更好地阐明TP53在EGFR突变患者中的作用，研究者还进行了两项Meta分析。11项研究（1049例EGFR突变患者）的汇总结果强调，伴有TP53突变的患者PFS较差(HR 1.76，95%CI 1.44-2.16，p<0.001)，OS也较差(HR 1.83，95%CI 1.47-2.29，p<0.001)。为了更好地评估TP53突变在预测EGFR-TKIs反应中的作用，研究者对TKI治疗的患者进行了亚组分析。对于接受TKI作为一线治疗的患者，差异仍然显著(PFS：HR 1.69，95%CI 1.25-2.27，p=0.001；OS：HR 1.94，95%CI 1.36-2.76，p<0.001)，以及在任何治疗线接受TKIs治疗的患者的PFS和OS也显著较差(PFS：HR 1.99，95%CI 1.62-2.44，p=0.001；OS：HR 1.93，95%CI 1.45-2.58，p<0.001)。
另一项基于2979例EGFR突变患者的Meta分析证实，TP53突变患者的OS较TP53wt患者更差(HR 1.73，95%CI 1.22-2.44，p=0.002)。值得注意的是，在亚组分析中，接受TKIs治疗患者的PFS较其他患者更差(HR 2.18，95%CI 1.42-3.36，p<0.001)，但ORR分析未证实这一发现(RR 1.15，95%CI 0.92-1.44，p=0.212)。
尽管在这些研究中，没有对TP53突变进行分类，但在接受EGFR-TKIs治疗的EGFR突变患者中，明确强调TP53突变作为PFS和OS负影响因素的作用。在一项基于TCGA数据的研究中，Wang等发现TP53和EGFR共突变患者的OS较wt/wt患者更差(38.4个月vs. 51.9个月，p=0.023)。
也有研究表明TP53突变对TKI治疗反应的影响具体取决于EGFR变异的类型。与其他EGFR突变患者相比，EGFR 19号外显子缺失患者通常从一线EGFR-TKI 治疗中获益，且有研究报道TP53突变主要影响该亚组患者的ORR和PFS。然而，最近一项BENEFIT 试验队列的研究分析了EGFR突变患者通过液体活检检测到的TP53突变，且发现与EGFR 21号外显子L858R和TP53共突变相比，EGFR19号外显子缺失和TP53共突变是更长PFS和OS的预测因子（PFS：HR 1.53，p=0.02；OS：HR 0.77，p=0.37）。该研究还表明，与TP53wt患者相比，TP53突变患者的PFS和OS更短（PFS：HR 0.66，95%CI 0.48–0.89，p=0.007；OS：HR 0.54，95%CI 0.40–0.74，p<0.001）。此外，研究还强调了TP53 6和7号外显子突变患者的PFS和OS更差，当分类为破坏性和非破坏性突变时，TP53 5号外显子突变对预后具有预测作用(OS：HR=2.04，95%CI 0.99-4.19，p<0.005)。
基于CTONG0901试验的结果发现，TP53 4或7号外显子突变患者与其他外显子突变或野生型的患者相比，PFS和OS更差（PFS分别为9.4个月、11.0个月和14.5个月，p=0.009；OS分别为15.8、20.0和26.1个月，p=0.004）。下图为EGFR突变患者发生各种TP53突变的频率。
表型变化
TP53突变还在小细胞肺癌(SCLC)的组织学转化中发挥关键作用，EGFR突变NSCLC向SCLC转化已知是一种对第一代和第二代EGFR-TKI的耐药机制。RB1和TP53等基因的失活在这种转化机制中起着至关重要的作用，与仅存在其中一个突变相比，基线时患者组织中存在RB1和TP53共突变更有可能预测组织学转化，并且两种突变的存在是一个重要的预后因素。在这种情况下，TP53突变似乎赋予癌细胞基因组不稳定性，从而促进细胞可塑性和表型重编程。这种进化的频率约为3-5%，且EGFR突变通常保持不变。
研究还发现，向SCLC 转化也可能是第三代EGFR-TKI作为二线治疗的的耐药机制，发生率为2%-15%。这种机制在T790M耐药突变缺失时被发现，此外在耐药性突变保持时也已被发现，这表明存在局灶性和克隆性肿瘤进化。研究发现，当奥希替尼用作一线治疗时，4%的病例发生了向SCLC的转化。在≥二线和一线中使用奥希替尼治疗后，已确定向鳞状细胞癌转化的百分比分别为9%和7%。
相关研究结果强调，不同的TP53突变会以不同的方式影响细胞系对EGFR-TKIs的反应。特别是，一些突变与EGFR-TKIs的初级耐药有关，而另一些突变可诱导上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）作为获得性耐药机制。考虑到TP53参与EGFR通路的调控，且不同的突变在不同的细胞系模型中诱导不同的机制，因此更好地研究不同TP53突变体的细胞功能可能是有前景的。对此，有人提出基于p53蛋白干扰程度进行分类，多项研究证实TP53突变在细胞水平上具有不同的作用，某些类型的突变与致癌功能获得有关。此外，一项研究显示，TP53突变通常与耐药性、原发性和转移性复发有关，但不同的TP53外显子变异与不同的机制相关，并且有证据表明TP53突变较常见与EGFR突变相关，这表明 EGFR突变NSCLC 的一个亚组可能具有“双癌基因”附加，从而显示相关作用。
参考文献：
CanaleM, Andrikou K, Priano I, Cravero P, Pasini L, Urbini M, Delmonte A, Crinò L,Bronte G, Ulivi P. The Role of TP53 Mutations in EGFR-Mutated Non-Small-CellLung Cancer: Clinical Significance and Implications for Therapy. Cancers (Basel).2022 Feb 23;14(5):1143. doi: 10.3390/cancers14051143. PMID: 35267450; PMCID:PMC8909869.